史帝,王暖,周昊,趙超,燕雨晴,耿子旸,張錦

急性腦梗死又稱缺血性腦卒中,為腦卒中的主要類型,動脈粥樣硬化為本病病理基礎(chǔ),近年隨糖尿病、高脂血癥等疾病發(fā)病率上升,臨床急性腦梗死患者數(shù)量明顯增加[1]。溶栓治療是目前治療急性腦梗死的主要手段,但溶栓時間窗較短,且有引起腦出血的風(fēng)險,部分急性腦梗死患者仍需接受其他治療方案[2]?？寡“寰奂委熓菓?yīng)對錯過溶栓時間窗腦梗死患者的常用方法,常用藥物包括氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班等,但單純給予抗血小板聚集類藥物仍有療效局限,患者神經(jīng)損傷風(fēng)險大,易遺留后遺癥[3]。祖國醫(yī)學(xué)中腦梗死可納入“中風(fēng)”范疇,活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)為中風(fēng)治療的關(guān)鍵[4]。疏血通為中藥復(fù)方制劑,其主要成分為水蛭、地龍?zhí)崛∥?可活血化瘀、疏通血氣,符合腦梗死患者治療需求[5]。現(xiàn)分析疏血通聯(lián)合替羅非班治療急性腦梗死對患者腦血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)等多個方面的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021年3月—2023年4月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療急性腦梗死患者86例,利用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組,聯(lián)藥組、單藥組各43例。聯(lián)藥組:男26例,女17例,年齡45～76(60.25±7.11)歲,發(fā)病至入院治療時間8～20(16.71±2.33)h;梗死部位:基底核區(qū)21例,腦葉13例,腦干9例;梗死面積:腔隙性腦梗死(<1.5 cm)21例,小梗死(1.6～3.0 cm)19例,中梗死(小于1個腦葉,3.1～5.0 cm)3例;合并癥:糖尿病21例,高脂血癥17例,其他10例;不良嗜好:吸煙26例,飲酒21例;有家族病史17例。單藥組:男25例,女18例,年齡44～77(60.35±7.14)歲,發(fā)病至入院治療時間8～21(16.76±2.34)h;梗死部位:基底核區(qū)22例,腦葉14例,腦干7例;梗死面積:腔隙性腦梗死21例,小梗死19例,中梗死3例;合并癥:糖尿病20例,高脂血癥16例,其他11例;不良嗜好:吸煙26例,飲酒21例;有家族病史17例。2組患者性別、年齡、梗死部位、梗死面積、合并癥、家族史等基線特征比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本次研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(202103-16),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②發(fā)病至入院治療時間>6 h;③無嚴(yán)重外傷、消化道潰瘍等疾病。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并血液、免疫系統(tǒng)疾病;②合并感染性疾病;③治療前3周曾使用抗血小板聚集類藥物;④心、肺等臟器功能不全;⑤嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙。

1.3 治療方法 2組患者均給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡、預(yù)防腦水腫、營養(yǎng)腦神經(jīng)等基礎(chǔ)治療,并根據(jù)患者合并癥情況給予降脂、降糖等對癥處理。單藥組在此基礎(chǔ)上給予替羅非班(魯南貝特制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20090225)6 ml與0.9%氯化鈉注射液250 ml混合靜脈滴注,1次/d,持續(xù)治療14 d。聯(lián)藥組在替羅非班治療同時給予疏血通(牡丹江友搏藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字Z20010100)6 ml與5%葡萄糖注射液250 ml混合靜脈滴注,2次/d,持續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 腦血流動力學(xué)檢測:治療前及治療后利用EPIQ5型多普勒超聲系統(tǒng)(飛利浦),掃描時頻率7.5～10 MHz,脈沖重復(fù)頻率1.5～2.0 kHz,啟用彩色血流模式獲取患者頸總動脈平均血流速度、腦血管外周阻力。

1.4.2 血清學(xué)指標(biāo):治療前及治療后抽取患者空腹肘靜脈血4 ml, 離心留取上層清液,酶標(biāo)法檢測氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)]、炎性因子[白介素(IL)-4、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[血管性假血友病因子(vWF)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)],試劑盒購自上海科博瑞生物科技有限公司,檢測過程嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進(jìn)行。

1.4.3 神經(jīng)功能缺損情況及生活自理能力評估:治療前及治療后使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale,NIHSS)[7]量化評估患者神經(jīng)功能缺損情況,NIHSS總分42分,得分與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān);日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADL)[8]量化評估患者生活自理能力, ADL總分100分,得分與患者生活自理能力呈正相關(guān)。

1.4.4 不良反應(yīng):記錄給藥14 d期間患者皮疹、牙齦出血、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后腦血流動力學(xué)比較 治療前2組患者頸總動脈平均血流速度、腦血管外周阻力比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后2組患者頸總動脈平均血流速度上升,腦血管外周阻力下降,且聯(lián)藥組升高/降低幅度較單藥組更大(P<0.01),見表1。

表1 單藥組與聯(lián)藥組患者腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.2 2組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前2組患者血清SOD、MDA、GSH-Px水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后2組血清SOD、GSH-Px水平升高、MDA水平下降,且聯(lián)藥組較單藥組SOD、GSH-Px水平更高,MDA水平更低(P<0.01),見表2。

表2 單藥組與聯(lián)藥組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前2組患者血清IL-4、IL-6、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后2組血清IL-4、IL-6、TNF-α水平均下降,且聯(lián)藥組低于單藥組(P<0.01),見表3。

表3 單藥組與聯(lián)藥組患者炎性因子水平比較

2.4 2組治療前后血管內(nèi)皮功能比較 治療前2組患者血清vWF、ET-1、ICAM-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后2組血清vWF、ET-1、ICAM-1水平均下降(P<0.01),且聯(lián)藥組低于單藥組(P<0.01),見表4。

表4 單藥組與聯(lián)藥組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.5 2組治療前后NIHSS、ADL評分比較 治療前聯(lián)藥組與單藥組NIHSS、ADL評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后2組患者NIHSS評分下降,ADL評分上升(P<0.01),且聯(lián)藥組NIHSS評分更低,ADL評分更高(P<0.01),見表5。

表5 單藥組與聯(lián)藥組患者NIHSS、ADL評分比較分)

2.6 2組不良反應(yīng)比較 2組牙齦出血、皮疹、惡心等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.816,P=0.366),見表6。

表6 單藥組與聯(lián)藥組患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

替羅非班為急性腦梗死治療常用藥物之一,屬于糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,可競爭性抑制患者體內(nèi)纖維蛋白與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合,抑制血小板聚集,預(yù)防血栓形成,并可縮小已形成的血栓,恢復(fù)栓塞區(qū)域血流灌注[9]。同時其半衰期短,停藥后患者血小板功能恢復(fù)快,出血風(fēng)險低。

急性腦梗死屬于中醫(yī)“中風(fēng)”范疇,患者因氣虛日久,血瘀形成,痰瘀阻于絡(luò),內(nèi)風(fēng)妄動,瘀阻腦脈致病[10]。鑒于瘀阻腦絡(luò)為患者發(fā)病的主要病機(jī),治療應(yīng)以活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)之法為主。疏血通注射液為臨床常用中成藥制劑,其主要由水蛭、地龍兩味蟲草類中藥制成,其中水蛭可破血逐瘀,地龍可通利經(jīng)絡(luò)、活血化瘀,兩藥合用其活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)之效顯著[11]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實,水蛭中富含水蛭素、水蛭素樣物質(zhì),可與凝血酶結(jié)合,阻斷其作用于纖維蛋白原,抑制血液凝固,并可抑制凝血酶與血小板結(jié)合,發(fā)揮抗血小板聚集作用[12];地龍中富含蚓激酶及蚓激酶樣物,可降低患者血內(nèi)纖維蛋白原水平,改善血液高凝狀態(tài),并可抑制血小板聚集,發(fā)揮促纖溶作用[13]。本研究中聯(lián)藥組治療后頸總動脈平均血流速度、腦血管外周阻力均優(yōu)于單藥組(P<0.05),初步證實疏血通聯(lián)合替羅非班可顯著改善患者腦血流動力學(xué),有利于患者腦組織供血的恢復(fù)。張占軍等[14]在研究應(yīng)用疏血通注射液聯(lián)合抗血小板聚集治療急性腦梗死,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案可顯著改善患者血液流變學(xué)指標(biāo),降低患者NIHSS評分,該研究結(jié)果與本研究相似。

現(xiàn)代研究表明,腦組織隨缺血缺氧時間延長,氧化應(yīng)激反應(yīng)逐步增強(qiáng),大量自由基生成,可損傷患者腦內(nèi)血管,影響血腦屏障,并可激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡,加重腦組織損傷[15]。SOD、GSH-Px均為抗氧化酶,血清水平越高說明患者氧自由基清除能力越強(qiáng);MDA為脂質(zhì)過氧化指標(biāo),其血清水平與患者腦組織氧自由基含量呈正相關(guān)[16]。本研究中聯(lián)藥組治療后血清SOD、GSH-Px、MDA水平改善優(yōu)于單藥組(P<0.05),與腦血流動力學(xué)觀察結(jié)果相符,說明疏血通聯(lián)合替羅非班可顯著改善腦血流動力學(xué),有利于腦組織血流再灌注,減輕因缺血缺氧誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。炎性反應(yīng)可加重急性腦梗死患者腦水腫,刺激神經(jīng)細(xì)胞凋亡,也是腦梗死后患者腦組織損傷的內(nèi)在機(jī)制之一[17-20]。IL-4、IL-6、TNF-α均為炎性因子,其血清水平與患者炎性反應(yīng)強(qiáng)度正相關(guān)。本研究中聯(lián)藥組治療后血清IL-4、IL-6、TNF-α水平低于單藥組(P<0.05),說明疏血通聯(lián)合替羅非班可抑制炎性反應(yīng)。筆者認(rèn)為,一方面,疏血通中蚓激酶、水蛭素等有效成分可促進(jìn)腦血流動力學(xué)恢復(fù),促使局部炎性因子代謝;另一方面,水蛭素、蚓激酶等成分本身具有一定抗炎作用,因而聯(lián)合給藥時抗炎作用更為顯著。

血管內(nèi)皮功能損傷也是腦卒中發(fā)生的重要病理基礎(chǔ),血管內(nèi)皮損傷引起的血小板活化是血栓形成重要原因之一[21-22]。vWF、ET-1、ICAM-1均為監(jiān)測患者血管內(nèi)皮功能的常用指標(biāo),本研究中聯(lián)藥組治療后血清vWF、ET-1、ICAM-1水平低于單藥組(P<0.05),說明聯(lián)合治療方案對患者血管內(nèi)皮功能損傷具有一定改善效果。筆者認(rèn)為這可能與疏血通通過下調(diào)炎性因子,延緩炎性反應(yīng)的促動脈粥樣硬化作用,從而改善患者血管內(nèi)皮功能有關(guān)。聯(lián)藥組治療后NIHSS、ADL評分改善優(yōu)于單藥組(P<0.05),證實聯(lián)合給藥方案可減輕患者神經(jīng)功能損傷,改善其生活自理能力。本研究不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,聯(lián)藥組與單藥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),說明疏血通聯(lián)合替羅非班治療方案增效但不明顯增毒,安全性較高。但此次研究納入急性腦梗死病例有限,數(shù)據(jù)結(jié)果可能偏倚較大,后續(xù)研究需增加病例完善。

綜上所述,急性腦梗死患者應(yīng)用疏血通聯(lián)合替羅非班治療可改善其腦血流動力學(xué),減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎性反應(yīng),減輕患者血管內(nèi)皮損傷,恢復(fù)其神經(jīng)功能,且安全性高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

史帝、王暖:設(shè)計研究方案、實施研究過程、論文起草;周昊、趙超:實施研究過程、數(shù)據(jù)收集;燕雨晴:分析數(shù)據(jù)、論文起草;耿子旸、張錦:論文修改、數(shù)據(jù)分析