王尚宏,鄭麗琴,王耀勇,趙建玲

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)多發(fā)于老年群體,隨著病情進(jìn)展,可產(chǎn)生全身炎性反應(yīng),引起多系統(tǒng)疾病[1]。冠心病(coronary heart disease,CHD)是常見心血管疾病,其發(fā)生與機(jī)體炎性反應(yīng)密切相關(guān)。COPD患者因機(jī)體釋放多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì),氣道處于慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)會使并發(fā)CHD的易感因素增加2～3倍[2]。據(jù)統(tǒng)計,41%的COPD患者會出現(xiàn)CHD,且COPD并發(fā)CHD不僅會增加患者治療難度,還會增加病死風(fēng)險[3]。白介素(interleukin,IL)-12p70是IL-12的主要活性形式,而IL-12是新型促炎性反應(yīng)介質(zhì),可激活炎性級聯(lián)反應(yīng)[4]。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)可結(jié)合高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),參與機(jī)體炎性反應(yīng)[5]。但血清IL-12p70、SAA水平與COPD患者并發(fā)CHD的具體關(guān)系如何尚缺乏報道,現(xiàn)對其進(jìn)行研究,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年5月—2023年5月山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科診治COPD患者150例,其中并發(fā)CHD患者58例納入COPD-CHD組,未并發(fā)CHD患者92例納入COPD組。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、飲酒史、冠心病家族史、合并高血壓、合并高脂血癥、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。COPD-CHD組吸煙史比例、糖尿病比例、纖維蛋白原水平高于COPD組(P均<0.05),見表1。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(190419),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 COPD組、COPD-CHD組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):COPD患者符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》[6]中COPD診斷標(biāo)準(zhǔn),因急性加重住院治療;并發(fā)CHD患者符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[7]中冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并哮喘、肺炎等;②腦血管疾病、自身免疫性疾病;③急性冠狀動脈綜合征;④嚴(yán)重肝腎功能障礙;⑤急慢性感染性疾病。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 血清IL-12p70、SAA水平檢測:于患者入院時抽取外周靜脈血4 ml,采用全自動離心機(jī)(濟(jì)南鑫貝西TD-5M型)離心留取上層血清,采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的MR-96A全自動酶標(biāo)儀以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-12p70、SAA水平,試劑盒由儀器配套提供。

1.3.2 COPD患者病情相關(guān)資料搜集:包括COPD病程、改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難問卷(modified medical research council,mMRC)分級、慢性阻塞性肺疾病評估測試(COPD assessment test,CAT)評分、COPD分級、肺功能指標(biāo)[第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second,FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、FEV1/FVC、FEV1%]、血氣指標(biāo)[動脈血氧分壓(arterial oxygen partial pressure,PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(arterial carbon dioxide partial pressure,PaCO2)、氧合指數(shù)(oxygenation index,OI)]。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清IL-12p70、SAA水平比較 COPD-CHD組血清IL-12p70、SAA水平高于COPD組(P均<0.01),見表2。

表2 COPD組與COPD-CHD組血清IL-12p70、SAA水平比較

2.2 2組病情相關(guān)資料比較 2組患者COPD病程、FEV1/FVC比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);COPD-CHD組mMRC分級>2級、CAT高評分、COPD分級極重度、PaCO2大于COPD組,FEV1、FVC、FEV1%、PaO2、OI小于COPD組(P均<0.05),見表3。

表3 COPD組、COPD-CHD組病情相關(guān)資料比較

2.3 不同血清IL-12p70、SAA水平COPD患者并發(fā)CHD發(fā)生率比較 根據(jù)IL-12p70[60.32(56.22,65.07)]、SAA[29.56(25.85,32.36)]四分位水平分為4個亞組(Q1、Q2、Q3、Q4)。不同血清IL-12p70、SAA水平COPD患者CHD發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨著血清IL-12p70、SAA水平升高,COPD患者并發(fā)CHD發(fā)生率呈升高趨勢(χ2/P=27.864/<0.001、31.346/<0.001),見表4。

表4 不同血清IL-12p70,SAA水平COPD患者并發(fā)CHD發(fā)生率比較

2.4 血清IL-12p70、SAA與COPD患者并發(fā)CHD的獨立關(guān)系分析 以COPD患者是否并發(fā)CHD為因變量(是=1,否=0),以血清IL-12p70、SAA為自變量,經(jīng)Logsitic回歸模型分析發(fā)現(xiàn),血清IL-12p70、SAA升高均是COPD患者并發(fā)CHD的獨立危險因素(P<0.01),見表5。

表5 血清IL-12p70、SAA與COPD患者并發(fā)CHD的Logistic回歸分析

2.5 血清IL-12p70、SAA預(yù)測COPD患者并發(fā)CHD的價值分析 繪制血清IL-12p70、SAA預(yù)測COPD患者并發(fā)CHD的價值ROC曲線,并計算曲線下面積(AUC),結(jié)果顯示:血清IL-12p70、SAA及二者聯(lián)合預(yù)測COPD患者并發(fā)CHD的AUC分別為0.774、0.759、0.835,二者聯(lián)合優(yōu)于各自單獨預(yù)測效能(Z/P=2.180/0.029,2.244/0.025),見表6。

表6 血清IL-12p70、SAA預(yù)測COPD患者并發(fā)CHD的價值

3 討 論

COPD患者以氣流不完全受限為主要特征,由于患者肺部對有害氣體或有害顆粒異常炎性反應(yīng)致使病情呈進(jìn)行性發(fā)展。肺部炎性細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)通過全身血液循環(huán)或肺循環(huán)傳遞激活全身中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞,從而誘發(fā)系統(tǒng)性炎性反應(yīng)[8]。已有研究顯示,炎性細(xì)胞因子誘發(fā)的血管壁慢性炎性反應(yīng)與動脈粥樣硬化斑塊的形成有關(guān),可調(diào)節(jié)血管功能,影響CHD的發(fā)生及發(fā)展過程[9-10]。但機(jī)體炎性細(xì)胞因子眾多,關(guān)于何種細(xì)胞因子更有利于判斷COPD患者CHD發(fā)生風(fēng)險臨床尚無統(tǒng)一意見。探究COPD患者并發(fā)CHD的相關(guān)機(jī)制,探索有價值的生化標(biāo)志物對COPD患者并發(fā)CHD的防治具有重要意義。

IL-12由活化的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生,IL-12p70是IL-12的主要活性形式,其引起的慢性炎性反應(yīng)能促使血管壁發(fā)生炎性改變,直接或間接誘發(fā)內(nèi)皮功能紊亂,導(dǎo)致刺激纖溶酶原激活抑制物mRNA和纖溶酶原激活抑制物的表達(dá),并增加其活性,引起纖溶功能及血液凝血功能障礙,增加血管硬化和血栓形成風(fēng)險[11]。研究顯示,COPD大鼠血清IL-12水平顯著升高,隨病情治療改善,血清IL-12水平降低[12]。本研究中COPD-CHD組、COPD組血清IL-12p70水平較高,說明COPD患者存在明顯的炎性反應(yīng),且COPD-CHD組水平升高更明顯,隨著血清IL-12p70水平升高,COPD患者并發(fā)CHD發(fā)生率呈升高趨勢(P<0.05)。推測血清IL-12p70可能參與COPD患者并發(fā)CHD的過程。IL-12p70是重要炎性介質(zhì),其水平異常升高可誘發(fā)CHD,相關(guān)作用機(jī)制可能包括:(1)促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種趨化因子、黏附分子,促使炎性細(xì)胞與血小板黏附,同時刺激炎性細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移,促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤,形成冠狀動脈粥樣硬化;(2)刺激基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生,促進(jìn)基質(zhì)蛋白溶解,同時可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡,減少基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生,抑制膠原修復(fù),導(dǎo)致纖維帽厚度減少,增加斑塊不穩(wěn)定性;(3)增加血管性血友病因子等分泌,促進(jìn)肝細(xì)胞、脂肪組織、內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)纖溶酶原激活抑制物,導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài),增加冠狀動脈血栓形成風(fēng)險。

SAA是一種急性時相蛋白,當(dāng)機(jī)體組織受損或出現(xiàn)炎性反應(yīng)時,其合成和分泌量增加,能促進(jìn)心肌細(xì)胞黏附因子水平上調(diào),增加心肌細(xì)胞黏附能力,造成心肌損傷,在心血管疾病中炎性反應(yīng)變化比C反應(yīng)蛋白的敏感度更高[13]。閻興月等[14]的研究結(jié)果指出,COPD患者SAA水平異常升高,經(jīng)有效治療后,其水平降低。金勇等[15]在一項老年2型糖尿病伴CHD患者的研究中發(fā)現(xiàn),SAA水平越高,血管細(xì)胞黏附分子1、細(xì)胞間黏附分子1、高敏C反應(yīng)蛋白、白介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平越高,高密度脂蛋白膽固醇抗炎能力、抗黏附及血管保護(hù)效應(yīng)越弱。本研究發(fā)現(xiàn),血清SAA水平在COPD組、COPD-CHD組依次升高,且隨著SAA水平升高,COPD患者并發(fā)CHD發(fā)生率呈升高趨勢。提示SAA在COPD患者發(fā)生及病情進(jìn)展中均發(fā)揮了作用。SAA水平升高可促進(jìn)脂質(zhì)沉積,導(dǎo)致機(jī)體炎性反應(yīng)加劇,同時SAA與高密度脂蛋白膽固醇結(jié)合后對巨噬細(xì)胞有極強(qiáng)的親和力,快速將膽固醇脂轉(zhuǎn)運至巨噬細(xì)胞,減少膽固醇脂流出,造成斑塊脂質(zhì)池內(nèi)游離膽固醇及膽固醇脂表達(dá)激增,增加易損斑塊體積[16-17]。此外,SAA能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖,導(dǎo)致機(jī)體凝血和纖溶功能失衡,并參與氧化應(yīng)激反應(yīng)過程,增加自由基的產(chǎn)生量,加速低密度脂蛋白膽固醇氧化,對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性損害,誘發(fā)動脈粥樣硬化,這也是SAA水平升高增加CHD發(fā)生風(fēng)險的原因之一[18]。

考慮到諸多因素與IL-12p70、SAA一起推動COPD患者CHD的發(fā)生,本研究對其一般資料及病情相關(guān)資料進(jìn)行對比,發(fā)現(xiàn)吸煙史、糖尿病、纖維蛋白原、mMRC分級、CAT評分、COPD分級、PaCO2、FEV1、FVC、FEV1%、PaO2、OI均存在差異,與既往研究有相似之處[19]。吸煙是COPD和CHD的共同危險因素,煙草燃燒釋放的尼古丁可誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙,致使血管結(jié)構(gòu)及功能改變,可增加COPD患者并發(fā)CHD風(fēng)險[20]。高血糖不僅會導(dǎo)致內(nèi)皮衍生的一氧化氮減少,損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,還能造成血小板功能障礙,增加血栓形成風(fēng)險,增加CHD易感性。纖維蛋白原升高會增加血液黏稠度,誘導(dǎo)紅細(xì)胞聚集,減緩血流速度,加速動脈粥樣硬化[21]。此外,COPD患者肺功能減低、缺氧均會通過炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、增加泡沫細(xì)胞等增加CHD發(fā)生風(fēng)險。本研究經(jīng)Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn),血清IL-12p70、SAA升高均是COPD患者并發(fā)CHD的獨立危險因素,證實IL-12p70、SAA均參與COPD患者并發(fā)CHD的過程。進(jìn)一步經(jīng)ROC曲線分析顯示,血清IL-12p70、SAA聯(lián)合預(yù)測COPD患者并發(fā)CHD的AUC為0.835,優(yōu)于各自單獨預(yù)測效能,敏感度為0.776,特異度為0.804,提示可通過檢測血清IL-12p70、SAA判斷COPD患者CHD的發(fā)生風(fēng)險,為臨床防治提供指導(dǎo)。

綜上所述,血清IL-12p70、SAA均為COPD患者并發(fā)CHD的獨立危險因素,尤其是當(dāng)血清IL-12p70水平>62.76 ng/L,SAA水平>29.26 mg/L時,應(yīng)及時制定科學(xué)有效的防治方案。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王尚宏:設(shè)計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;鄭麗琴:進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,論文指導(dǎo);王耀勇:提出研究思路,分析試驗數(shù)據(jù),論文審核;趙建玲:實施研究過程,資料搜集整理,論文修改