葉森青，蘇懿，張?jiān)坪?，馬明遠(yuǎn)，張斌

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第八臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 佛山 528000

膿毒癥是由宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)，所導(dǎo)致的威脅生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥是ICU 患者最重要的死亡原因之一[2]。全世界每年與膿毒癥相關(guān)的死亡有500 多萬例。在美國，膿毒癥是住院死亡的最常見原因[3]。在中國，膿毒癥的相關(guān)死亡率很高，每10 萬人中有66.7 人死亡[4]。相關(guān)研究表明，抗凝血酶原-Ⅲ（AT-Ⅲ）、N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等指標(biāo)可用于評(píng)估膿毒癥預(yù)后情況[5-6]。序貫性器官衰竭（SOFA）評(píng)分是目前臨床公認(rèn)的反映膿毒癥嚴(yán)重程度的量表。膿毒癥被歸類于中醫(yī)厥證、溫病等范疇[7]，中醫(yī)藥在膿毒癥中發(fā)揮的作用日益受到重視。本研究探討膿毒癥中醫(yī)證型分布規(guī)律及影響膿毒癥患者預(yù)后的因素，并分析AT-Ⅲ、NT-proBNP 及SOFA 評(píng)分對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，以期為膿毒癥的辨證施治及評(píng)估預(yù)后提供臨床參考價(jià)值。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)通過回顧納入患者的病歷資料，獲得患者首次確診為膿毒癥時(shí)的中醫(yī)證素，包括臨床表現(xiàn)，舌象及脈象資料，并在兩位副主任中醫(yī)師指導(dǎo)下，參照《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014）》[8]中膿毒癥的辨證要點(diǎn)，將患者分為急性虛證、毒熱證、血瘀證和腑氣不通證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；性別不限；入住ICU 時(shí)間＞72 h；臨床及生化資料完整。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)資料不全；中毒患者；妊娠及哺乳期婦女。

1.5 一般資料回顧性分析2021 年1 月—2022 年6 月佛山市中醫(yī)院ICU 科室收治的160 例膿毒癥患者的臨床資料。根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)，排除了資料不全12 例，納入148 例膿毒癥患者，根據(jù)治療后28 d 內(nèi)預(yù)后情況，將148 例膿毒癥患者分為存活組115 例及死亡組33 例。本研究已通過佛山市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（2023031）。

2 研究方法

利用醫(yī)院病歷系統(tǒng)，獲取患者的相關(guān)臨床資料，包括性別、年齡、既往病史（高血壓病、糖尿病、冠心病）、感染部位、ICU 住院時(shí)長、是否手術(shù)、是否使用血管活性藥物、是否機(jī)械通氣、中醫(yī)證型等。生化指標(biāo)：降鈣素原（PCT）、血肌酐（SCr）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板（BPC）、總膽紅素（TBil）、肌鈣蛋白I（TnI）、AT-Ⅲ。相關(guān)評(píng)分系統(tǒng)：急性生理學(xué)和慢性疾病分類系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分系統(tǒng)[9]；SOFA評(píng)分系統(tǒng)。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用數(shù)據(jù)分析軟件SPSS25.0 對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用曼-惠特尼U（M-U）檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）的形式表示，兩組組間比較采用χ2檢驗(yàn)。死亡危險(xiǎn)因素采用單因素及多因素Logistic 回歸分析。將有意義的指標(biāo)繪制ROC 曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC），取約登指數(shù)最大時(shí)為最佳閾值，計(jì)算最佳閾值下的靈敏度和特異度。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 研究結(jié)果

4.1 膿毒癥患者中醫(yī)證型分布情況見圖1。總共納入了148 例診斷為膿毒癥患者，存活組115 例，死亡組33例。其中，男99例（66.9%），女49例（33.1%）。在納入的膿毒癥患者中，急性虛證64 例、毒熱證35 例、血瘀證31 例、腑氣不通證18 例。以急性虛證（43.24%）占比最高，其次是毒熱證（23.65%）和血瘀證（20.95%），腑氣不通證（12.16%）占比最低。

圖1 膿毒癥患者中醫(yī)證型分布

4.2 2 組臨床資料比較見表1。存活組APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、NT-proBNP、急性虛證比例均低于死亡組，存活組AT-Ⅲ高于死亡組病人（P＜0.05），2 組性別、年齡、糖尿病比例、冠心病比例、高血壓病比例、手術(shù)比例、氣管切開比例、機(jī)械通氣比例、使用血管活性藥物比例、感染部位、WBC、PCT、BPC、TBil、SCr、TnI、ICU 住院時(shí)間、毒熱證比例、血瘀證比例和腑氣不通證比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2 組臨床資料比較

表2 多因素logistic 回歸分析影響膿毒癥患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素

4.3 影響膿毒癥患者預(yù)后的多因素logistic 回歸分析見表 2。 單因素分析確定P＜0.05 的指標(biāo)（APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、NT-proBNP、AT-Ⅲ、急性虛證），參考P值及結(jié)合實(shí)際臨床情況篩選變量，最終把年齡、性別、PCT、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、NT-proBNP、AT-Ⅲ、急性虛證納入Logistic 多因素回歸模型。結(jié)果顯示，急性虛證、AT-Ⅲ降低、NT-proBNP 升高、SOFA 評(píng)分、男性均為膿毒癥患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

4.4 抗凝血酶原-Ⅲ、NT-proBNP 聯(lián)合SOFA 評(píng)分對(duì)膿毒癥患者死亡的預(yù)測效能基于上述Logistic 回歸分析中，AT-Ⅲ降低、NT-proBNP 升高和SOFA 評(píng)分均為膿毒癥患者死亡的危險(xiǎn)因素。因此對(duì)AT-Ⅲ、NT-proBNP 聯(lián)合SOFA 評(píng)分對(duì)膿毒癥患者死亡的預(yù)測效能進(jìn)行了分析。見表3、圖2。結(jié)果顯示SOFA評(píng)分預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的ROC 曲線下AUC 為0.724（95%CI0.627～0.822），截?cái)嘀禐?.5 時(shí)敏感度為69.7%，特異度為64.6%。AT-Ⅲ預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的ROC 曲線AUC 為0.676（95%CI0.575～0.777），截?cái)嘀禐?9.25 時(shí)敏感度為63.6%，特異度為68.7%。NT-proBNP 預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的ROC 曲線AUC 為0.715（95%CI0.621～0.808），截?cái)嘀禐?737.5 時(shí)敏感度為81.8%，特異度為57.5%。其中AT-Ⅲ、NT-proBNP 聯(lián)合SOFA 評(píng)分三者聯(lián)合預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的ROC 曲線AUC 為0.8（95%CI0.719～0.881），截?cái)嘀禐?.139 時(shí)敏感度為90.9%，特異度為57.5%。

表3 SOFA 評(píng)分、NTproBNP 和AT-Ⅲ對(duì)膿毒癥患者死亡的預(yù)測價(jià)值

圖2 AT-Ⅲ、NT-proBNP 聯(lián)合SOFA 評(píng)分對(duì)膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)ROC 曲線

5 討論

膿毒癥是一種機(jī)制復(fù)雜的全身炎性反應(yīng)綜合征，在疾病初期，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量的炎癥因子，隨著疾病的進(jìn)展，將出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征（MODS）等致死性并發(fā)癥[10]。近年來，隨著中醫(yī)對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)有了長足的進(jìn)步。中醫(yī)藥在膿毒癥診療中有獨(dú)特的優(yōu)勢，以辨證理念為依據(jù)可以增強(qiáng)中醫(yī)治療針對(duì)性。本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者中醫(yī)證候分型以急性虛證、毒熱證、血瘀證和腑氣不通證分類，其中，急性虛證占比最高，其次是毒熱證和血瘀證，腑氣不通證占比最低。這一結(jié)果與黃建平等[7]研究結(jié)果基本相符。

中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)人體正氣護(hù)衛(wèi)的功能?！端貑枴ぴu(píng)熱病論》指出“邪之所湊，其氣必虛”。因此虛證，尤其是急性虛證，是病情危重的重要征象。本研究顯示，死亡組中急性虛證最常見。并且，急性虛證是膿毒癥患者死亡的危險(xiǎn)因素之一（P＜0.05），這說明急性虛證患者的病情和臟器功能障礙極為嚴(yán)重，及時(shí)診斷急性虛證對(duì)判斷膿毒癥的預(yù)后有十分重要意義?！端貑枴ご谭ㄕ摗分赋觯骸罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干?！惫逝R床治療時(shí)，應(yīng)基于膿毒癥中醫(yī)證型分布規(guī)律，以扶正為主，從而改善膿毒癥患者的預(yù)后，降低病死率。

膿毒癥患者的預(yù)后受多種因素的影響，本研究通過多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，AT-Ⅲ降低、NT-proBNP 升高、 SOFA 評(píng)分、男性、急性虛證均為膿毒癥患者死亡的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。SOFA評(píng)分、男性是膿毒癥患者死亡的危險(xiǎn)因素，這與有關(guān)學(xué)者的研究是一致的[11-13]。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，膿毒癥死亡危險(xiǎn)因素中的NT-proBNP 升高死亡風(fēng)險(xiǎn)最為顯著，究其原因，可能是與膿毒癥炎癥反應(yīng)導(dǎo)致器官功能損害，引起心臟舒張、收縮功能障礙，使NT-proBNP 水平升高有關(guān)。其次AT-Ⅲ降低在膿毒癥死亡危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)中也較為顯著，推測可能與膿毒癥病理生理過程中凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)之間的失衡有關(guān)。有研究顯示，在膿毒癥患者中，AT-Ⅲ水平降低，可能是由于合成減少，中性粒細(xì)胞彈性酶降解增加，以及與凝血酶生成增加相關(guān)的消耗增加[14]。因此，針對(duì)膿毒癥患者的治療，應(yīng)結(jié)合患者的AT-Ⅲ和NT-proBNP 水平，盡早給予相應(yīng)干預(yù)措施，以改善預(yù)后。

SOFA 評(píng)分系統(tǒng)和一些血清學(xué)檢測指標(biāo)可用來評(píng)估膿毒癥患者的預(yù)后。有研究顯示，SOFA 評(píng)分對(duì)膿毒癥患者ICU 死亡風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測作用[15]。除此之外，有報(bào)告指出，膿毒癥患者AT-Ⅲ水平出現(xiàn)顯著下降，且與其嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[16]。 所謂AT-Ⅲ是一種由肝臟生成的單鏈糖蛋白，具有抗炎特性，可以與白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞受體結(jié)合，阻斷其與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，從而減輕局部炎癥[17]。同時(shí)，NTproBNP 是一項(xiàng)監(jiān)測心功能的敏感指標(biāo)，其與心力衰竭程度具有相關(guān)性。相比于BNP，NT-proBNP 的半衰期較長，血漿濃度高，且利于臨床檢測，已得到廣泛重視和應(yīng)用[18]。近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，NT-pro-BNP 可以作為危重癥患者的病情評(píng)估及預(yù)后判斷的指標(biāo)[19]。然而，單一的血清學(xué)指標(biāo)對(duì)于膿毒癥的診斷及預(yù)后的價(jià)值是有限的，仍需通過結(jié)合其他病情評(píng)估方式以獲得更有價(jià)值的參考信息。因此，通過結(jié)合多個(gè)血清學(xué)指標(biāo)及SOFA 評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)價(jià)膿毒癥的預(yù)后，已成為當(dāng)今研究的發(fā)展趨勢。

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)AT-Ⅲ和NT-proBNP 以及SOFA 評(píng)分的曲線AUC 分別為0.676、0.715、0.724，表明這三個(gè)指標(biāo)水平可用于評(píng)估膿毒癥患者的病情嚴(yán)重程度，以及對(duì)患者的預(yù)后情況作出預(yù)測。盡管AT-Ⅲ、NT-proBNP、SOFA 評(píng)分對(duì)于膿毒癥患者預(yù)后有較好的預(yù)測作用，但是其AUC 值仍較低。那么，為了三者聯(lián)合診斷對(duì)膿毒癥患者預(yù)后有更好的判斷作用，本研究評(píng)估了聯(lián)合應(yīng)用AT-Ⅲ、NT-proBNP 以及SOFA 評(píng)分對(duì)膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測效能。結(jié)果顯示，AT-Ⅲ、NT-proBNP 聯(lián)合SOFA 評(píng)分預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的AUC 為0.8，其敏感度高達(dá)90.9%，高于三者單獨(dú)預(yù)測AUC 值，分別為0.676、0.715、0.724。這說明了聯(lián)合應(yīng)用AT-Ⅲ和NT-proBNP 以及SOFA 評(píng)分在膿毒癥患者的預(yù)后評(píng)估中具有更顯著的應(yīng)用價(jià)值。通過將生物標(biāo)志物與器官功能評(píng)分相結(jié)合可以更準(zhǔn)確地反映患者病情的嚴(yán)重程度，對(duì)預(yù)后做出更準(zhǔn)確的預(yù)測。因此，臨床上對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估時(shí)，可積極開展AT-Ⅲ、NT-proBNP 水平檢測，并聯(lián)合SOFA 評(píng)分，對(duì)其病情進(jìn)行準(zhǔn)確判斷，及時(shí)調(diào)整治療方案，以達(dá)到有效改善患者預(yù)后的效果。此外，本研究由于來源于單一的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，納入病例規(guī)模較小，研究結(jié)果存在局限性，因此需要多中心、更大樣本量及更長持續(xù)時(shí)間的進(jìn)一步研究，以獲得更具代表性的結(jié)論。

綜上，本研究148 例膿毒癥患者中，中醫(yī)證型分布依次是急性虛證、毒熱證、血瘀證和腑氣不通證。急性虛證、AT-Ⅲ降低、NT-proBNP 升高、SOFA 評(píng)分、男性是膿毒癥患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。聯(lián)合應(yīng)用AT-Ⅲ和NT-proBNP 以及SOFA 評(píng)分對(duì)于膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測有較高價(jià)值，可以為臨床醫(yī)生制定和調(diào)整治療方案提供有力的指導(dǎo)。