劉瑞利，丁世芹，劉學(xué)昌

1. 濮陽市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，河南 濮陽 457000；2. 濮陽市中醫(yī)醫(yī)院睡眠門診，河南 濮陽 457000

血管性認(rèn)知障礙是指由腦血管病危險因素（如高脂血癥、糖尿病、高血壓病等）、顯性（如腦出血、腦梗死等）或非顯性腦血管?。ㄈ缏阅X缺血、白質(zhì)疏松）引起的認(rèn)知障礙[1-2]。睡眠倒錯屬于睡眠節(jié)律紊亂的一種，亦稱睡眠顛倒，主要表現(xiàn)為白天昏昏欲睡、無精打采、可深睡不醒，而夜間精神興奮、清醒、躁擾不寧，嚴(yán)重者徹夜不眠[3]。血管性認(rèn)知障礙早期癥狀較隱匿，常引起睡眠障礙，最常見的為生物節(jié)律紊亂性睡眠障礙，嚴(yán)重影響患者睡眠質(zhì)量[4]。嚴(yán)重睡眠障礙可進(jìn)一步影響患者血管性認(rèn)知障礙病情，需及時給予治療措施。血管性認(rèn)知障礙屬于中醫(yī)健忘、呆病范疇，睡眠倒錯屬不寐范疇，與患者素體虛弱、正氣不足、氣血瘀滯、腦竅失養(yǎng)、神失所司密切相關(guān)。本研究所用醒神健腦方具有活血祛瘀、行氣通絡(luò)、安神、醒腦益智的功效，子午流注低頻電針療法具有疏通氣血、調(diào)理臟腑功效，常用于睡眠異常、腦血管疾病的治療。本研究觀察子午流注低頻電針療法聯(lián)合醒神健腦方對血管性認(rèn)知障礙伴睡眠倒錯患者的影響。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范（2016 年）》[5]血管性認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。主訴有認(rèn)知損害，客觀檢查也有認(rèn)知損害證據(jù)，和（或）有認(rèn)知功能減退；血管因素包括卒中病史或影像學(xué)顯示的腦血管病或神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征；血管因素與認(rèn)知障礙有因果關(guān)系；排除其他因素導(dǎo)致的認(rèn)知障礙；蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MOCA）評分15～26 分；日常能力基本正常；不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。

符合睡眠倒錯[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)：伴隨失眠或思睡癥狀；24 h 內(nèi)至少產(chǎn)生2 次不規(guī)則睡眠；夜間睡眠在4 h 以下，晝間睡眠時間在4 h 以上，阿森斯失眠量表評分（AIS）在6 分以上。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]辨證為瘀血內(nèi)阻證。轉(zhuǎn)盼遺忘，神思不聚，多忘善誤，思維反應(yīng)遲鈍，持籌握算差，言語微澀，肌膚甲錯，面色晦暗，舌質(zhì)暗，或有瘀點斑塊，口唇紫，脈細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；依從性良好；年齡50～85 歲；2 周內(nèi)未給予催眠藥物治療；患者及家屬簽署同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)依從性差者；其他因素所致睡眠倒錯者；對本研究所用藥物過敏者；阿爾茨海默癥、外傷等因素所致認(rèn)知功能障礙；合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、傳染病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙者；無法配合本研究者；妊娠期或哺乳期婦女；存在藥物或酒精的濫用/依賴者；合并心、肝等臟器功能不全者；針刺治療禁忌或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者。

1.5 一般資料選擇2021 年1 月—2023 年1 月于濮陽市中醫(yī)醫(yī)院治療的90 例血管性認(rèn)知障礙伴睡眠倒錯患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為針刺組和聯(lián)合組各45 例。針刺組男21 例，女24 例；年齡52～83 歲，平均（65.41±4.43）歲；平均血管性認(rèn)知障礙病程（12.51±2.56）個月；平均睡眠倒錯病程（43.12±6.44）d。聯(lián)合組男19 例，女26 例；年齡51～85 歲，平均（65.55±4.64）歲；平均血管性認(rèn)知障礙病程（12.37±2.67）個月；平均睡眠倒錯病程（43.74±6.62）d。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)濮陽市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會審批通過（202106）。

2 治療方法

基礎(chǔ)治療：所有患者均給予降脂、降壓、降糖、抗血小板聚集等對癥治療。

2.1 針刺組給予子午流注低頻電針療法治療。通過子午流注納甲法選取穴位開穴，具體根據(jù)當(dāng)日年、月、日所得日干，再根據(jù)“逐日對時開穴、互用配穴和閉變開穴”選取主穴，以本地時間為準(zhǔn)，于每天1∶00～3∶00（丑時）選穴針刺。配穴為額中線、頂中線、足三里、雙側(cè)頂旁1 線、太溪、三陰交、懸鐘。局部穴位常規(guī)消毒后，頭皮針穴選擇0.25 mm×25 mm 針灸針，與頭皮呈30°夾角以指切進(jìn)針法進(jìn)針，進(jìn)針至帽狀筋膜層以下，額中線向前針刺15～20 mm，頂中線、頂旁1 線向后針刺15～20 mm，留針12 h。余穴均選擇0.25 mm×40 mm 針灸針，向下直刺15～20 mm（指切進(jìn)針法），實施平補(bǔ)平瀉手法，得氣后，主穴連接1 Hz 低頻電子脈沖導(dǎo)線，根據(jù)患者耐受度選擇刺激量，留針30 min，隨后出針。每天治療1 次，共治療8 周。

2.2 聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上給予醒神健腦方治療。處方：丹參25 g，川芎、酸棗仁各15 g，石菖蒲20 g，當(dāng)歸、遠(yuǎn)志、郁金各10 g，赤芍12 g，陳皮6 g，甘草9 g。本院中藥制劑室制備藥物，每天1 劑，水煎取汁200 mL，分裝2 袋，分早晚2 次服用，連續(xù)治療8 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①睡眠質(zhì)量。治療前后采用AIS 失眠量表、失眠癥臨床觀察調(diào)查表（SPIEGEL）以及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評價患者的睡眠質(zhì)量。AIS：該量表評價患者夜間覺醒、入睡時間、總睡眠質(zhì)量、總白天身體功能、白天思睡、白天情緒等情況，共8 題，總分24 分，分?jǐn)?shù)越高，患者睡眠質(zhì)量越差。PSQI：此表包括6 個項目，總分為18 分，評分與患者睡眠質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。SPIEGEL：該量表共7 題，評價患者受失眠困擾的時間、入睡所需要的時間、睡眠深度、每夜通常實際睡眠時間、夜間易醒次數(shù)、醒后的感覺、夜間做夢情況、服用輔助睡眠藥物情況，總分28 分，分?jǐn)?shù)越高，患者睡眠質(zhì)量越好。②睡眠結(jié)構(gòu)。治療前后采用多導(dǎo)睡眠診斷分析系統(tǒng)檢測患者入睡期（S1）、淺睡期（S2）、熟睡期（S3）+深睡期（S4）、快速動眼睡眠（REM）百分比。③認(rèn)知功能。治療前后采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、老年性癡呆評定量表-認(rèn)知分量表（ADAS-cog）評價患者認(rèn)知功能。MMSE：該量表主要包含定向力、記憶力、視空間、語言、意力及計算力情況，含有30 道題，總分30 分，分?jǐn)?shù)＜27 分為認(rèn)知功能障礙，分?jǐn)?shù)越低，認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重。ADAS-cog：該量表共12 題，評價患者語言理解能力、表達(dá)能力、用詞恰當(dāng)情況、表達(dá)清晰程度、繪畫程度、書寫能力等，總分70 分，分?jǐn)?shù)越高，患者認(rèn)知功能越差。④炎癥因子及補(bǔ)體水平。治療前后取患者靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，試劑盒源自天津阿斯?fàn)柹锟萍加邢薰?；采用免疫散射比濁法檢測患者補(bǔ)體C3 水平。⑤血腦屏障通透性。采用3.0T 動態(tài)對比增強(qiáng)核磁共振（GE 公司）檢測患者血腦屏障通透性：先進(jìn)行T1WI、T2WI 常規(guī)平掃，隨后進(jìn)行動態(tài)對比增強(qiáng)檢查，圖像采集次數(shù)為60 次，采集5 次后注入0.9%氯化鈉溶液及造影劑，在動態(tài)對比增強(qiáng)掃查中獲得圖像數(shù)據(jù)，通過處理軟件選擇感興趣區(qū)與對側(cè)Ktrans平均值進(jìn)行比值，得到Ki/c。⑥臨床療效。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。治愈：患者臨床癥狀消失，睡眠恢復(fù)正常，或夜間睡眠至少6 h，醒后精神充沛；顯效：患者臨床癥狀、睡眠明顯改善，睡眠時間不足6 h，但較前增加3 h，增加睡眠深度；有效：患者臨床癥狀改善，睡眠時間不足6 h，但較前增加3 h 以下；無效：治療后癥狀、睡眠狀態(tài)無改善。總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。聯(lián)合組總有效率為97.78%，針刺組總有效率為82.22%，聯(lián)合組總有效率高于針刺組（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例

4.3 2 組治療前后AIS、PSQI、SPIEGEL 評分比較見表2。治療前，2 組AIS、PSQI、SPIEGEL 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組AIS、PSQI 評分較治療前降低（P＜0.05），聯(lián)合組AIS、PSQI 評分低于針刺組（P＜0.05）；2 組SPIEGEL 評分較治療前升高（P＜0.05），聯(lián)合組SPIEGEL 評分高于針刺組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后AIS、PSQI、SPIEGEL 評分比較（）分

表2 2 組治療前后AIS、PSQI、SPIEGEL 評分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后S1、S2、S3+S4、REM 百分比比較見表3。治療前，2 組S1、S2、S3+S4、REM百分比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組S2、S3+S4、REM 百分比較治療前升高（P＜0.05），聯(lián)合組S2、S3+S4、REM 百分比高于針刺組（P＜0.05）；2 組S1 百分比較治療前降低（P＜0.05），聯(lián)合組S1 百分比低于針刺組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后S1、S2、S3+S4、REM 百分比比較（）%

表3 2 組治療前后S1、S2、S3+S4、REM 百分比比較（）%

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后MMSE、ADAS-cog 評分比較見表4。治療前，2 組MMSE、ADAS-cog 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組MMSE評分較治療前升高（P＜0.05），聯(lián)合組MMSE 評分高于針刺組（P＜0.05）；2 組ADAS-cog 評分較治療前降低（P＜0.05），聯(lián)合組ADAS-cog 評分低于針刺組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后MMSE、ADAS-cog 評分比較（） 分

表4 2 組治療前后MMSE、ADAS-cog 評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后TNF-α、IL-6、補(bǔ)體C3、Ki/c水平比較見表5。治療前，2 組TNF-α、IL-6、補(bǔ)體C3、Ki/c 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組TNF-α、IL-6、補(bǔ)體C3、Ki/c 水平較治療前降低（P＜0.05），聯(lián)合組TNF-α、IL-6、補(bǔ)體C3、Ki/c 水平低于針刺組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后TNF-α、IL-6、補(bǔ)體C3、Ki/c 水平比較（）

表5 2 組治療前后TNF-α、IL-6、補(bǔ)體C3、Ki/c 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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5 討論

血管性認(rèn)知障礙患者易產(chǎn)生睡眠障礙，腦血管事件后腦組織易伴隨缺血缺氧損害，大量毒性物質(zhì)釋放，并作用于網(wǎng)狀系統(tǒng)，破壞睡眠相關(guān)的解剖部位，對睡眠-覺醒機(jī)制產(chǎn)生干擾，影響睡眠-覺醒系統(tǒng)；睡眠相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放受到影響，引起睡眠周期紊亂；睡眠時的血流速度、腦血流量、血容量減少，影響正常睡眠-覺醒功能[8]。大腦主要通過啟動下丘腦視上核啟動人體睡眠，也與中腦的中縫核團(tuán)相關(guān)，腦血管疾病患者下丘腦視上核缺血損傷，可對睡眠的啟動產(chǎn)生影響，導(dǎo)致生物鐘節(jié)律發(fā)生紊亂[9]。睡眠與認(rèn)知功能具有相互作用。睡眠是鞏固記憶的必要手段，是人體大腦恢復(fù)精力的重要過程，睡眠倒錯可降低患者睡眠質(zhì)量，導(dǎo)致睡眠時間不足，進(jìn)而損傷認(rèn)知功能[10]。

血管性認(rèn)知障礙屬中醫(yī)學(xué)健忘、呆病范疇，睡眠倒錯屬不寐范疇，患者素體虛弱，氣血虛衰，加上思慮過度，肝郁氣滯，氣血推動無力，不能上奉于心，心神失養(yǎng)；患者飲食不節(jié)，脾胃損傷，水谷運(yùn)化失司，濕濁聚集，瘀滯經(jīng)絡(luò)，腦竅失養(yǎng)，神機(jī)失用，神魂不安，不能安眠[11]。本次所用醒神健腦方中丹參活血祛瘀、通經(jīng)，石菖蒲開竅豁痰、醒腦益智，為君藥；川芎活血化瘀、行氣開郁、養(yǎng)血安神，遠(yuǎn)志安神益智、開竅，為臣藥；當(dāng)歸活血化瘀、調(diào)經(jīng)，郁金行氣解郁、化瘀、安神，赤芍活血化瘀，陳皮健脾理氣、燥濕化痰，酸棗仁寧心安神，為佐藥；甘草健脾益氣、調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，共達(dá)活血祛瘀、行氣通絡(luò)、安神、醒腦益智之功。子午流注針法源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“天人合一”和“臟氣法時”的思想，屬于時間針法，與現(xiàn)代時間生物學(xué)的治療方法相似。子午流注針法依據(jù)子午流注理論，以五腧穴、五行生克為基礎(chǔ)，以天人相應(yīng)為整體觀，根據(jù)年、月、日、時干支推算開穴，并給予相應(yīng)穴位針刺治療疾病[12]。研究發(fā)現(xiàn)，給予血管性認(rèn)知障礙患者子午流注針法，可激活與執(zhí)行功能相關(guān)的額葉前皮，頭穴區(qū)留針能明顯改善血管性認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能[13]。胡丹等[14]研究表示，子午流注低頻電療為無創(chuàng)操作，治療安全可靠，給予睡眠障礙患者子午流注低頻電療治療，可改善患者睡眠質(zhì)量。睡眠障礙多發(fā)生于丑時，且丑時最大的特點為寒氣漸弱、陰陽轉(zhuǎn)換、白晝將啟，該時段營氣流注于肝經(jīng)，人在睡眠狀態(tài)下氣血匯聚于肝，利于機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)，該時段給予睡眠異常患者治療利于改善患者睡眠狀態(tài)。

TNF-α、IL-6 均為炎性因子，過量TNF-α、IL-6釋放可產(chǎn)生免疫病理損傷，血管性認(rèn)知障礙患者腦內(nèi)高水平炎癥因子可透過血腦屏障，并進(jìn)入血循環(huán)；炎癥反應(yīng)可損傷患者血管內(nèi)膜，并損傷患者認(rèn)知功能[15]。補(bǔ)體C3 是炎性級聯(lián)反應(yīng)的上游因子，在血管性認(rèn)知障礙患者中高表達(dá)[16]。血腦屏障維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，與血管性認(rèn)知障礙密切相關(guān)。本次研究結(jié)果表明，聯(lián)合組TNF-α、IL-6、補(bǔ)體C3、Ki/c 水平較針刺組低，說明子午流注低頻電針療法聯(lián)合醒神健腦方治療血管性認(rèn)知障礙伴睡眠倒錯患者，可抑制機(jī)體炎癥，降低補(bǔ)體C3 水平，改善血腦屏障。研究表示，酸棗仁中含有生物堿類、脂肪酸類等活性成分，可調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子，改善病情[17]。丹參中含有丹參酮ⅡA 可保障血腦屏障的完整性，聯(lián)合組血腦屏障改善較好可能與此有關(guān)[18]。治療后，聯(lián)合組總有效率、SPIEGEL、MMSE 評分高于針刺組，AIS、PSQI、ADAS-cog 評分低于針刺組，說明子午流注低頻電針療法聯(lián)合醒神健腦方治療血管性認(rèn)知障礙伴睡眠倒錯患者，可改善睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能，提升臨床療效。治療后，聯(lián)合組S2、S3+S4、REM 較針刺組高，S1 較針刺組低，說明子午流注低頻電針療法聯(lián)合醒神健腦方治療血管性認(rèn)知障礙伴睡眠倒錯患者，可調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)。

綜上所述，子午流注低頻電針療法聯(lián)合醒神健腦方治療血管性認(rèn)知障礙伴睡眠倒錯患者，可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低補(bǔ)體C3 水平，改善血腦屏障，調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)，改善睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能，提升臨床療效。