蘇林紅，林軍，柳俠平，葉小丹，陳劍

溫州市中醫(yī)院感染肝病科，浙江 溫州 325000

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是以肝實質細胞脂肪變性和脂肪蓄積為主要特征的臨床綜合征，不給予及時有限的干預措施，可演變成肝纖維化、肝硬化等[1]。二次打擊學說認為NAFLD 是由于氧化應激和脂質過氧化導致的肝損傷和脂肪性肝炎?？刂七@種炎癥可以幫助防止NAFLD 惡化成更嚴重的肝病[2]。TOLL 樣受體4（TLR4）可激活肝細胞胞質區(qū)核轉錄因子-κB（NF-κB），產生級聯(lián)炎癥反應，造成肝細胞的損害[3]。TLR4/NF-κB 信號通路參與NAFLD 患者肝細胞損傷的過程。逍遙散功效為調和肝脾、疏肝解郁、養(yǎng)血健脾，是臨床治療NAFLD 患者的常用湯藥[4]。逍遙散可能通過上調非酒精性脂肪性肝炎肝郁脾虛證大鼠模型中TLR4 基因甲基化水平，下調其TLR4 mRNA 的表達，從而改善肝臟脂肪變性程度、炎癥反應及肝郁脾虛癥狀[5]。本研究觀察逍遙散聯(lián)合水飛薊素膠囊治療肝郁脾虛證NAFLD 的療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準符合《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010 年修訂版）》[6]中NAFLD 診斷標準，且經CT 證實彌漫性肝臟密度下降，肝臟與脾臟CT值≤1。

1.2 辨證標準符合《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療指南（基層醫(yī)生版）》[7]中積聚肝郁脾虛證辨證標準。右脅肋脹滿或走竄作痛，每因煩惱郁怒誘發(fā)，腹脹便溏，腹痛欲瀉，倦怠乏力，抑郁煩悶，時欲太息，舌淡，邊有齒痕、苔薄白或膩，脈弦或弦細。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；年齡20～65 歲；參與本研究前4 周內無相關用藥；丙氨酸轉氨酶（ALT）異常升高≥4 周；依從性良好。

1.4 排除標準存在嚴重認知障礙或智力低下；飲酒史或乙醇量女性＞70 g/周，男性＞140 g/周；伴病毒性肝炎、酒精性肝病、肝豆狀核變性病等其他類型肝??；對本研究藥物過敏或體質過敏；伴心腦血管、腎、肺等嚴重疾?。淮嬖诩甭愿腥拘约膊?。

1.5 剔除標準療程中用其他治療方法影響療效評估；依從性較差，自行退出；療程中出現嚴重不良反應；資料不齊全。

1.6 一般資料選取2021 年5 月—2022 年12 月溫州市中醫(yī)院就診的90 例NAFLD 肝郁脾虛證患者，按隨機數字表法分為對照組及治療組各45 例。對照組男28 例，女17 例；年齡43～65 歲，平均（56.14±6.09）歲；病程2.5～7 年，平均（4.13±0.52）年；平均體質量指數（BMI）27.33±3.91；平均ALT（85.33±9.63）U/L。治療組男26 例，女19 例；年齡41～64 歲，平均（56.30±6.12）歲；病程2～7.5 年，平均（4.30±0.55）年；平均BMI 27.51±3.96；平均ALT（85.61±9.67）U/L。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經溫州市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（WZY2021-KT-088-01）。

2 治療方法

2 組進行非藥物措施，包括健康宣教、優(yōu)化飲食及適當有氧運動等。

2.1 對照組給予水飛薊素膠囊（德國馬博士大藥廠，批準文號H20090217，規(guī)格：140 mg），每天280 mg，分2 次于飯前服用。

2.2 治療組在對照組基礎上加逍遙散治療。處方：白術、茯苓各12 g，當歸10 g，柴胡、白芍、炙甘草各9 g，生姜6 g，薄荷3 g。隨癥加減：肝區(qū)痛甚者加香附、川楝子、延胡索、旋覆花、郁金各9 g；乏力氣短者酌加黃芪、黨參、太子參各10 g；食少納呆者加山楂10 g，雞內金12 g；煩躁易怒者加牡丹皮、梔子各12 g。每天煎服1 劑，每劑均煎2 次，共煎取300 mL，混合后分為2 袋，采用塑料真空包裝保存?zhèn)溆?，早、晚各服? 袋，由溫州市中醫(yī)院中藥房煎藥室制備。

2 組均連續(xù)治療12 周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②生化指標。均于晨起抽取2 組空腹靜脈血3 mL，常規(guī)方案離心后取血清，生化分析儀測量肝功能相關指標谷草轉氨酶（AST）、ALT、谷氨酰轉肽酶（GGT），血脂相關指標總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。③血清TLR4/NF-κB 信號通路相關蛋白、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。血清提取同上，應用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清TLR4、髓樣分化因子88（MyD88）、NF-κB、IL-6、TNF-α 水平。TLR4 試劑盒（EK-Bioscience，貨號EK-H10214）；MyD88 試劑盒（南京萬木春，貨號WM-YX11225）；NF-κB 試劑盒（名勁生物，貨號B2141）；IL-6 試劑盒（Solarbio，貨號SEKH-0013）；TNF-α 試劑盒（上海烜雅，貨號XY0210A）。

3.2 統(tǒng)計學方法應用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準臨床痊愈：肝臟形態(tài)及實質恢復正常；顯效：CT 檢查示脂肪肝由重度恢復為輕度；好轉：脂肪肝由重度恢復為中度或由中度恢復為輕度；未愈：脂肪肝程度無改善[8]。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療12 周后，治療組臨床療效總有效率為91.11%，對照組為73.33%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后肝功能指標值比較見表2。治療前，2 組肝功能指標值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療12 周后，2 組AST、ALT、GGT 指標值均較治療前下降（P＜0.05），治療組上述3 項指標值均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后肝功能指標值比較（）U/L

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4.4 2 組治療前后血脂水平比較見表3。治療前，2 組血脂水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療12 周后，2 組TC、TG、LDL-C 水平均較治療前下降（P＜0.05），HDL-C 水平均較治療前上升（P＜0.05）；治療組TC、TG、LDL-C 水平均低于對照組（P＜0.05），HDL-C 水平高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血脂水平比較（）mmol/L

表3 2 組治療前后血脂水平比較（）mmol/L

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4.5 2 組治療前后血清TLR4-NF-κB 信號通路相關蛋白、IL-6、TNF-α 水平比較見表4。治療前，2 組血清TLR4-NF-κB 信號通路相關蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療12 周后，2 組血清TLR4、MyD88、NF-κB、IL-6、TNF-α 水平均較治療前下降（P＜0.05），治療組上述5 項水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清TLR4/NF-κB 信號通路相關蛋白、IL-6、TNF-α 水平比較（）

表4 2 組治療前后血清TLR4/NF-κB 信號通路相關蛋白、IL-6、TNF-α 水平比較（）

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5 討論

NAFLD 的發(fā)病機制復雜。早期研究認為胰島素抵抗導致的肝脂肪變性即為第一次打擊，氧化應激和脂質過氧化等作用下肝細胞最終發(fā)生損傷、炎癥、纖維化等病理改變便形成了第二次打擊[9]。如今被廣泛認可的是基于二次打擊學說提出的多重打擊學說包括脂毒性、線粒體功能障礙、內質網應激、脂肪組織功能障礙、炎性細胞因子以及腸源性內毒素等多重打擊因素[9]。由于NAFLD 的發(fā)病機制復雜，目前臨床對NAFLD 尚未達成治療共識，然而近來越來越多的研究逐漸提出了更多的發(fā)病機制及對應的治療推薦，涉及生活方式干預、藥物治療、根除幽門螺桿菌、手術治療、調節(jié)腸道微生態(tài)、基因治療等方面[10]。

NAFLD 歸屬于中醫(yī)脅痛、肝積等范疇，與肝癖病名對應，病位雖在肝，但與脾功能失調密切相關，為本虛標實之證，本虛以脾虛為主，標實主要與濕熱、痰濁、瘀血有關，而肝失疏泄則貫穿疾病的始終，肝郁脾虛為核心病機[11]。多由于嗜食肥甘厚味兼飲酒過度、或外受濕熱毒邪、或情志失調、或久病體虛等，導致肝失疏泄、脾失健運、體內濕濁之氣過多地蓄積于肝臟，濕濁內聚阻滯氣機，濕濁痰濁內生、瘀阻血脈，最終形成濕、痰、瘀相互膠結，痹阻肝臟脈絡而成本病[12]。根據中醫(yī)治則，宜以疏肝健脾法為主。

逍遙散為肝郁血虛、脾失健運之證而設。方中既有柴胡疏肝解郁，又有當歸、白芍養(yǎng)血柔肝，尤其當歸之芳香可以行氣，味甘可以緩急，更是肝郁血虛之要藥，白術、茯苓健脾祛濕，使運化有權，氣血有源；炙甘草益氣補中，緩肝之急，雖為佐使之品，卻有襄贊之功，生姜燒過，溫胃和中之力益專，薄荷少許，助柴胡疏肝郁而生之熱。全方既補肝體，又助肝用，氣血兼顧，肝脾并治，為調和肝脾之名方。治療12 周后，治療組總有效率（91.11%）高于對照組（73.33%）；治療組AST、ALT、GGT 水平均下降，治療組下降更加顯著（P＜0.05）。治療組TC、TG、LDL-C 均下降及HDL-C 上升，同時治療組上述指標改善更明顯（P＜0.05）。黃慶菊等[13]研究顯示，NAFLD 患者肝功能與血脂指標密切相關，即使大部分NAFLD 無明顯癥狀，仍可根據肝功能和血脂指標進行預測及早期診斷，從而給予及時有效治療措施，防治NAFLD 最終發(fā)展為肝硬化。以上結果表明，逍遙散治療NAFLD 肝郁脾虛證患者的療效確切，有利于肝功能、血脂水平的改善。

TLR4 介導的固有免疫反應被證實與NAFLD 的關系密切[14]。TLR4 主要通過TLR4/NF-κB 信號通路發(fā)揮作用，TLR4 與MyD88 結合形成復合物，激活NF-κB 抑制物激酶，從而使NF-κB 解離轉入細胞核，激活靶基因轉錄，導致TNF-α、IL-6 等炎性因子釋放，產生級聯(lián)炎癥反應，引發(fā)肝細胞產生損傷、壞死等[15-16]。本研究顯示，治療12 周后治療組血清TLR4、MyD88、NF-κB、IL-6、TNF-α 水平均降低，同時治療組降低更加明顯（P＜0.05），表明聯(lián)合逍遙散可能通過調節(jié)TLR4/NF-κB 信號通路，抑制炎癥反應。

綜上，逍遙散聯(lián)合水飛薊素膠囊對肝郁脾虛證NAFLD 的療效確切，可有效改善肝功能及血脂狀況，調節(jié)血清TLR4-NF-κB 信號通路，抑制炎癥反應。