蘇瑩璐 鄭曙琴

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是由多種病因引起的以血葡萄糖水平慢性增高為特征的代謝性疾病，其特點(diǎn)是胰島素分泌不足和/或作用缺陷，致使血糖持久升高[1-2]。該病歸屬于中醫(yī)消渴病范疇，中醫(yī)對(duì)消渴病治療有一定的優(yōu)勢(shì)，成方眾多[3]。隨著科技進(jìn)步，大量治療DM 的口服中成藥（Chinese patent drug，CPD）已經(jīng)制作上市，并應(yīng)用于臨床。CPD 具有方便攜帶、方便服用、不良反應(yīng)少、接受程度高等優(yōu)點(diǎn)。在臨床上，CPD 不僅為中醫(yī)所用，而且受到廣大西醫(yī)醫(yī)師的好評(píng)[4]。但大部分治療DM 的口服CPD 說明書中沒有明確適用證型和適用人群，同時(shí)這些藥物普遍存在藥物組成、組方規(guī)律相似、特色不明確等問題，給臨床上準(zhǔn)確使用口服CPD 造成了一定困難[5]。因而對(duì)治療DM 的口服CPD 的基本信息及臨床研究證據(jù)進(jìn)行分析是非常必要的。

1 資料與方法

1.1 CPD的遴選及信息檢索

以“糖尿病”“消渴”“降糖”為檢索詞檢索可以治療DM 的口服CPD。篩選2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]、《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)——中藥成方制劑》[7]和藥智網(wǎng)（http://www.yaozh.com）說明書中明確提及具有降糖功效，能治療DM、消渴的口服CPD，排除能治療DM 并發(fā)癥的CPD，如渴絡(luò)欣膠囊治療糖尿腎病屬氣陰兩虛兼夾血瘀證。并將組成相同、藥名相似，不同劑型的CPD 歸為同一種藥并統(tǒng)一命名，如將十味玉泉片、玉泉膠囊、玉泉顆粒統(tǒng)一命名為十味玉泉制劑。

在藥智網(wǎng)中搜索所有已經(jīng)檢索得到的口服CPD，并在表格中記錄CPD 的組成、功效、適應(yīng)證、用法用量、療程、分類、劑型、不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)等信息。

1.2 臨床研究證據(jù)檢索

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略 在中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)（China national knowledge infrastructure，CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）和英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science 中檢索從2016 年1 月1 日至2022 年11 月7 日發(fā)表治療DM 的口服CPD 相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索的主題詞為各種治療DM 的口服CPD 的商品名，如參芪降糖顆粒等；自由詞為“降糖”“糖尿病”“消渴”等。英文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索詞為“ DM、Diabetes Mellitus”“ XiaoKe”“ Jinqijiangtang”等。

1.2.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為CPD 治療DM的觀察性研究（隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、橫斷面研究等），干預(yù)性研究（隨機(jī)對(duì)照研究、非隨機(jī)對(duì)照同期試驗(yàn)）。

1.2.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) DM 并發(fā)癥相關(guān)文獻(xiàn)；對(duì)照組使用藥物中有目標(biāo)口服CPD 的文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議、成果等類型的文獻(xiàn)；meta 分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及綜述；重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)重復(fù)、數(shù)據(jù)不完整、無法獲得全文的文獻(xiàn)；單個(gè)病案報(bào)告、研究報(bào)告不足1 頁的文獻(xiàn)；服用藥物是湯劑或湯劑的加減方的文獻(xiàn)；繼發(fā)或合并DM 的文獻(xiàn)；科普性雜志報(bào)告的研究；兩種CPD 合并用藥的文獻(xiàn)；試驗(yàn)組聯(lián)合其他中醫(yī)療法（如針刺、艾灸療法）進(jìn)行干預(yù)的文獻(xiàn)。

1.2.4 文獻(xiàn)篩選及信息提取 利用Excel 軟件中的重復(fù)篩選功能及人工手動(dòng)查重篩除重復(fù)文獻(xiàn)。通過逐篇閱讀文獻(xiàn)題目以及摘要，按照已確定好的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩。最后通過閱讀文獻(xiàn)全文進(jìn)行復(fù)篩，確定最終納入的文獻(xiàn)。人工閱讀文獻(xiàn)后，使用Excel 提取文獻(xiàn)關(guān)鍵信息并記錄表中。

1.3 數(shù)據(jù)分析與展示

本研究采取文字與圖表相結(jié)合的方式進(jìn)行展示，使用Excel 和鏑數(shù)圖表（dycharts.com）進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與可視化分析，藥物組成與功效主治等基本信息采取詞云文字（www.ciyunwenzi.com）制作詞云圖。

2 結(jié)果

2.1 CPD信息分析

最終納入研究的有75 種治療DM 的口服CPD，除天麥消渴片、消渴丸、十味降糖顆粒、消糖靈制劑、糖維膠囊含有西藥成分外，其余70 種CPD 皆為純中藥組成。其中出現(xiàn)頻率由高到低依次是黃芪、天花粉、生地黃、麥冬等，見圖1。這些治療DM 的口服CPD 的功效主要為益氣、生津、養(yǎng)陰、止渴，見圖2。

圖1 納入治療DM 的口服CPD 的藥物組成詞云圖

圖2 納入治療DM 的口服CPD 的功效詞云圖

2.2 文獻(xiàn)分析

2.2.1 文獻(xiàn)的檢索與篩選 檢索出3058 條相關(guān)題錄，通過文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress 自帶查重功能對(duì)導(dǎo)入的題錄查重，再通過人工查重，剔除重復(fù)題錄2091 篇。通過閱讀題目和摘要排除512 篇明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。下載剩下的455 篇文獻(xiàn)，通過全文閱讀排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的140 篇文獻(xiàn)，最終納入315 篇文獻(xiàn)，篩選流程見圖3。

圖3 納入治療DM 的口服CPD 臨床研究文獻(xiàn)檢索與篩選過程

2.2.2 結(jié)局指標(biāo)分析 統(tǒng)計(jì)納入治療DM 的口服CPD 的結(jié)局指標(biāo)頻次發(fā)現(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)出現(xiàn)頻率從高到低依次為血糖控制情況、安全性、胰島β 細(xì)胞功能、臨床治療有效率、胰島素抵抗水平、血脂控制情況、免疫炎癥指標(biāo)、中醫(yī)證候積分、體質(zhì)量指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)、內(nèi)皮細(xì)胞功能、基本生命體征、量表、血糖波動(dòng)情況指標(biāo)、胰島素敏感水平、血流變學(xué)指標(biāo)、心血管靶器官損傷指標(biāo)、胰高糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）、下肢動(dòng)脈血管壁彈性指標(biāo)、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、微血管指標(biāo)。見圖4。

圖4 納入治療DM 的口服CPD 結(jié)局指標(biāo)證據(jù)分布

2.2.3 研究證型 在納入的315 篇文獻(xiàn)中，大多數(shù)都并未對(duì)病例進(jìn)行分型，僅有76 篇文獻(xiàn)所納入的研究人群是有證型分類的且多為氣陰兩虛型。按照《糖尿病中醫(yī)防治指南》[8]將納入文獻(xiàn)所選證型進(jìn)行了分類，見圖5。

圖5 研究人群的中醫(yī)證型證據(jù)分布

3 討論

CPD 是在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的理論基礎(chǔ)上，通過現(xiàn)代制藥技術(shù)的加工，形成的一種更便攜、更易服用、更適合現(xiàn)代快節(jié)奏生活的中藥制劑[7]。本文通過檢索2016—2022 年有關(guān)治療DM 的口服CPD 相關(guān)文獻(xiàn)，通過證據(jù)圖展示和分析了治療DM 的口服CPD臨床研究的多方面信息，發(fā)現(xiàn)近年來的治療DM 的口服CPD 臨床研究還存在以下問題。

3.1 CPD說明書中安全使用信息不全

通過查閱納入的75 種治療DM 的口服CPD 說明書發(fā)現(xiàn)，說明書中藥物相互作用、特殊人群用藥注意事項(xiàng)、禁忌證等信息不夠全面，且關(guān)于不良反應(yīng)的描述欠缺，大部分都用“尚不明確”四字填充。部分CPD 說明書雖然有不良反應(yīng)發(fā)生率的描述，但只是用“偶見”“少數(shù)”等詞語表示，缺乏數(shù)字描述，無法客觀表達(dá)CPD 不良反應(yīng)的發(fā)生率。僅有少部分CPD 說明書寫明了不良反應(yīng)的具體臨床表現(xiàn)，如“腹痛”“過敏”等。建議以臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為支持，完善各種安全使用信息，以期為醫(yī)生在面對(duì)不良反應(yīng)時(shí)提供更多解決思路，同時(shí)更加充分地發(fā)揮CPD 的功效，促進(jìn)CPD 在DM 治療中的有效利用[8]。

3.2 CPD說明書表述不清楚、適應(yīng)證不明確

納入的75 種治療DM 的口服CPD 說明書中，大多數(shù)未明確指出治療的DM 類型，更未明確指出消渴病的中醫(yī)分型。這為患者在選擇購(gòu)買藥物上設(shè)置了阻礙[9]。建議大力開展中醫(yī)藥相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究，明確CPD 的適用范圍，包括中醫(yī)分型、DM分型、適應(yīng)證。進(jìn)一步細(xì)化CPD 的說明書信息，方便醫(yī)生遴選適合患者的藥物進(jìn)行治療，同時(shí)建設(shè)健全CPD 反饋信息機(jī)制[10]。

3.3 中醫(yī)結(jié)局指標(biāo)使用較少、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)未突出中醫(yī)優(yōu)勢(shì)

通過研究發(fā)現(xiàn)，在納入的315 篇文獻(xiàn)中，只有76 篇文獻(xiàn)對(duì)納入樣本進(jìn)行了中醫(yī)證型分型，僅占比24.13%。納入人群的證型選擇是影響研究結(jié)論的重要因素[11]。建議建立辨證和辨病相結(jié)合的正確思維，真正掌握“同病異治”和“異病同治”的核心內(nèi)涵，將中醫(yī)證型選入納排標(biāo)準(zhǔn)[12]。在干預(yù)用藥的選擇方面也要考慮中醫(yī)證型的影響，同時(shí)在觀察指標(biāo)方面，建議將中醫(yī)證候通過量表、評(píng)分的方式明晰化、統(tǒng)一化、具體化。這有助于明晰中醫(yī)治療效果，明確CPD 的作用特點(diǎn)，使中醫(yī)治療方式有根據(jù)，為今后臨床CPD 的應(yīng)用和推廣提供證據(jù)。

在納入的315 篇文獻(xiàn)中，共出現(xiàn)過21 種類型的結(jié)局指標(biāo)，但只有臨床治療有效率、中醫(yī)證候積分、量表三種結(jié)局指標(biāo)是與中醫(yī)有關(guān)的。CPD 的制作是建立在辨證論治、四診合參等中醫(yī)理論基礎(chǔ)之上，因此建議納入更多種類、更完善的中醫(yī)結(jié)局指標(biāo)。有學(xué)者提出建立中醫(yī)藥核心指標(biāo)集（core outcome settraditional Chinese medicine，COS-TCM）[13]，并推薦參考Cochrane 系統(tǒng)綜述或國(guó)際核心結(jié)局COMET 體系網(wǎng)站中的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)[14]。

3.4 CPD的組方設(shè)計(jì)具有一定的局限性

納入的75 種治療DM 的口服CPD 中，出現(xiàn)頻率比較高的中藥均偏向生津止渴類。然而中醫(yī)對(duì)于消渴病的認(rèn)識(shí)還有腎陰虧虛型、胃熱熾盛型、陰陽兩虛型等[14]。故治療DM 的口服CPD 的研發(fā)具有一定的局限性，建議后續(xù)的CPD 研發(fā)考慮更多的DM證型。

3.5 CPD的功效主治具有一定的局限性及相似性

治療DM 的口服CPD 的功效主治呈現(xiàn)明顯的偏向性、集中性，只有少部分兼含了化瘀、降脂、活血、除煩、清熱的功效。消渴病的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多種癥狀，除多飲、多食、多尿、消瘦的典型癥狀外，還包括大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥。大血管并發(fā)癥以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╝therosclerotic heart disease，CHD）為典型；微血管并發(fā)癥包括糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）、糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）等[15]；另外還有一些患者可能合并高脂血癥的基礎(chǔ)病等。建議將更多的臨床癥狀納入后續(xù)CPD 的研發(fā)考慮范圍，以豐富組方設(shè)計(jì)，避免CPD 組方趨同性，盡可能地減少患者用藥量，并治療更多的臨床癥狀。

綜上所述，由于本研究納入文獻(xiàn)的時(shí)限與數(shù)量有限，因此所得結(jié)論有一定的局限性。目前，CPD由于其便攜性和良好的治療效果在臨床上廣為應(yīng)用，但也具有一定的局限性。為推進(jìn)治療DM 的口服CPD 的合理應(yīng)用與推廣，為臨床工作者提供切實(shí)可信的研究進(jìn)展，并為今后的臨床研究設(shè)計(jì)提供新的思路，建議完善CPD 的安全使用信息，細(xì)化CPD 的說明書信息，加大對(duì)中醫(yī)證候?qū)W改善情況觀察指標(biāo)的關(guān)注，并納入更多的中醫(yī)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，加大試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量，設(shè)計(jì)更多的CPD 頭對(duì)頭試驗(yàn)。同時(shí)，減少西藥在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的占比，設(shè)計(jì)更多與證型相關(guān)的試驗(yàn)，豐富治療DM 的口服CPD類型。