毛明珠 黎夢(mèng)宇 韋丁楊 陳 麗 劉 逸 李 杰 鐘 捷

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,是目前全球工作年齡人群視力喪失的主要原因[1]。因此,DR的早期診斷、及時(shí)的干預(yù)治療和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)對(duì)于糖尿病人尤為重要。

早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究(ETDRS)是既往公認(rèn)的DR標(biāo)準(zhǔn)診斷方法[2],然而該方法的檢查過(guò)程復(fù)雜。近年來(lái)眼底檢查技術(shù)已經(jīng)取得了飛躍發(fā)展。超廣角激光掃描眼底成像(UWF SLO)單次拍攝可獲得視場(chǎng)角(FOV)200°的圖像,采集時(shí)間只需0.25 s[3]。已有研究表明,UWF SLO與ETDRS對(duì)DR的診斷具有中度到實(shí)質(zhì)性的一致性[3-4]。然而UWF SLO對(duì)于DR病變,如視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常(IRMAs)和新生血管(NV)的區(qū)分十分困難,并且不能夠觀(guān)察視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)(NPAs)[5],需要結(jié)合熒光素眼底血管造影(FFA)來(lái)觀(guān)察DR病變。FFA是臨床常用輔助診斷DR的工具[6],但其有創(chuàng)、耗時(shí)等缺點(diǎn)限制了臨床的應(yīng)用范圍。

光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)能夠快速且無(wú)創(chuàng)的用于DR評(píng)估[7],但是其檢測(cè)范圍仍然較小,對(duì)DR的某些關(guān)鍵體征,如視網(wǎng)膜內(nèi)出血(IRH)、視網(wǎng)膜靜脈串珠(VB)、玻璃體積血(VH)等識(shí)別困難,單一檢查仍然不足以滿(mǎn)足臨床需求。

在本研究中,我們?cè)u(píng)估了24 mm×20 mm的超廣域掃頻源光學(xué)相干斷層掃描血管成像(UWF SS-OCTA)聯(lián)合UWF SLO對(duì)DR不同病變的檢出率以及分級(jí)診斷一致性,旨在探討兩種無(wú)創(chuàng)且快速的眼底檢查聯(lián)合應(yīng)用對(duì)DR管理的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年11月至2023年2月于四川省人民醫(yī)院就診的糖尿病患者為研究對(duì)象,所有患者都接受了最佳矯正視力檢查、非接觸式眼壓計(jì)測(cè)量眼壓、裂隙燈顯微鏡檢查和FFA、UWF SLO、UWF SS-OCTA檢查。本研究通過(guò)四川省人民醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào):倫審(研)2022年第258號(hào)],遵循《赫爾辛基宣言》的原則,所有患者均簽署了書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):患有糖尿病,經(jīng)過(guò)臨床醫(yī)生評(píng)估需要進(jìn)行FFA檢查的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)除DR以外的視網(wǎng)膜疾病,如青光眼、靜脈阻塞導(dǎo)致的眼底病變、年齡相關(guān)性黃斑變性;(2)屈光間質(zhì)不透明度影響超過(guò)30%的眼底圖像;(3)UWF SS-OCTA圖像信號(hào)強(qiáng)度小于6分(總分10分)、圖像模糊或圖像存在影響評(píng)估的嚴(yán)重偽影。

1.3 檢查方法

每位患者都完成了24 mm×20 mm的UWF SS-OCTA (TowardPi Medical Technology Co.,Ltd,北京)、UWF SLO (California,Optos,Dunfermline,英國(guó))和FFA(Spectralis HRA+OCT;Heidelberg Engineering,Heidelberg,德國(guó))檢查,3項(xiàng)檢查不分先后順序,且3項(xiàng)檢查的間隔時(shí)間均不超過(guò)2周。

根據(jù)DR的國(guó)際臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],聯(lián)合UWF SS-OCTA、UWF SLO和FFA三種眼底影像(以下簡(jiǎn)稱(chēng)三聯(lián)影像)進(jìn)行DR嚴(yán)重程度分級(jí),分為無(wú)DR、輕度至中度非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)、重度NPDR以及增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)。

1.4 圖像分析

UWF SS-OCTA、UWF SLO和FFA都由兩名眼科醫(yī)生獨(dú)立閱片,兩兩聯(lián)合時(shí)由眼科醫(yī)生同時(shí)審查兩類(lèi)影像(圖1),標(biāo)注DR病變類(lèi)型,包括微動(dòng)脈瘤(MA)、IRH、NPAs、IRMAs、VB、視網(wǎng)膜新生血管 (NVE)、視盤(pán)新生血管(NVD)、VH。審查者之間存在分歧時(shí),由一名高年資的視網(wǎng)膜病專(zhuān)家進(jìn)行評(píng)判,達(dá)成一致。

A:24 mm×20 mm的UWF SS-OCTA;B: UWF SLO;C: FFA;D:UWF SS-OCTA與UWF SLO結(jié)合;E:UWF SLO與FFA結(jié)合;F:UWF SS-OCTA與FFA結(jié)合。圖1 同一患者右眼的三類(lèi)不同影像以及它們的兩兩聯(lián)合檢查,結(jié)合兩類(lèi)影像共同判斷DR病變是否存在并進(jìn)行DR分級(jí)診斷

所有DR病變類(lèi)型都是根據(jù)它們?cè)赨WF SS-OCTA上的特征來(lái)識(shí)別的(圖2)。MA定義為具有各種形態(tài)模式的中或高反射點(diǎn),包括紡錘形、囊狀、彎曲和很少見(jiàn)的盤(pán)繞形狀[9]。NPAs定義為缺乏視網(wǎng)膜小動(dòng)脈和/或毛細(xì)血管的無(wú)灌注區(qū)域,可通過(guò)鄰近小動(dòng)脈和背景光較暗等特征進(jìn)行鑒別[10]。IRMAs為與毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)域相鄰的曲折、擴(kuò)張和呈環(huán)狀的視網(wǎng)膜內(nèi)新血管[11]。VB是指視網(wǎng)膜中小靜脈的不規(guī)則收縮和擴(kuò)張,呈串珠樣改變。NV被定義為通過(guò)B-scan確認(rèn)的突破視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的新血管。NV位于視盤(pán)內(nèi)或距視盤(pán)邊緣1個(gè)視盤(pán)直徑以?xún)?nèi)被定義為NVD,其余為NVE。

A:UWF SS-OCTA圖,藍(lán)色五角星示NPAs,黃色三角形示IRMAs,粉色箭頭示MA,綠色方框示NVE,黃色方框示NVD;B:對(duì)應(yīng)著圖A粉色箭頭標(biāo)記的MA;C:圖B相應(yīng)的FFA圖;D:NVD,右下角的黃色方框?yàn)閷?duì)應(yīng)的玻璃體視網(wǎng)膜界面;E:圖D對(duì)應(yīng)的B-scan;F:NVE;G:圖F對(duì)應(yīng)的B-scan。圖2 24 mm×20 mm的UWF SS-OCTA圖像

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 患者基線(xiàn)資料

共納入101例(175眼)糖尿病患者,其中,男56例、女45例,年齡23～77(57.4±10.7)歲,糖尿病病程為(11.5±7.4)年。其中2型糖尿病患者100例,1型糖尿病患者1例,109眼存在糖尿病黃斑水腫(DME)。175眼中,無(wú)DR者13眼,輕度至中度NPDR者41眼,重度NPDR者64眼,PDR者57眼。

2.2 DR病變檢出率

2.2.1 三類(lèi)影像對(duì)DR病變的檢出率

三類(lèi)影像對(duì)DR病變的檢出率見(jiàn)表1。除IRH、VH外,UWF SS-OCTA與三聯(lián)影像具有相似的DR病變檢出率(均為P>0.05);與三聯(lián)影像結(jié)果相比,UWF SS-OCTA對(duì)VB的檢出一致性一般(Kappa=0.216),對(duì)除IRH、VB外的其他DR病變的檢出一致性良好或優(yōu)異(Kappa=0.779～1.000)。與三聯(lián)影像結(jié)果相比,UWF SLO對(duì)NVE、IRH、VH的檢出一致性良好或優(yōu)異(Kappa=0.618、1.000、1.000),對(duì)VB、MA的檢出一致性中等(Kappa=0.455、0.571),對(duì)IRMAs、NVD的檢出一致性一般(Kappa=0.256、0.322)。除NPAs、IRMAs 外,FFA與三聯(lián)影像具有相似的DR病變檢出率(均為P>0.05);與三聯(lián)影像結(jié)果相比,FFA對(duì)DR所有病變的檢出一致性良好或優(yōu)異(Kappa=0.774～1.000)。

表1 UWF SS-OCTA、UWF SLO和FFA對(duì)DR病變的檢出率

2.2.2 兩兩聯(lián)合對(duì)DR病變的檢出率

與三聯(lián)影像結(jié)果相比,UWF SS-OCTA聯(lián)合UWF SLO對(duì)VB 的檢出一致性中等(Kappa=0.505),對(duì)其他DR病變的檢出一致性?xún)?yōu)異(均為Kappa>0.800);UWF SS-OCTA聯(lián)合FFA與UWF SLO聯(lián)合FFA對(duì)DR所有病變的檢出一致性都表現(xiàn)優(yōu)異(均為Kappa>0.800)(表2)。

表2 UWF SS-OCTA+UWF SLO、UWF SLO+FFA、UWF SS-OCTA+FFA對(duì)DR病變的檢出率

2.3 兩兩聯(lián)合對(duì)DR的診斷一致性

與三聯(lián)影像結(jié)果相比,兩兩聯(lián)合對(duì)DR診斷的一致性?xún)?yōu)異,UWF SS-OCTA聯(lián)合UWF SLO、UWF SLO聯(lián)合FFA、UWF SS-OCTA聯(lián)合FFA的Kappa分別為0.943、0.839、0.975(表3)。

表3 UWF SS-OCTA+UWF SLO與三聯(lián)影像對(duì)DR的診斷一致性

2.4 UWF SS-OCTA與FFA識(shí)別DR病變的差異

在本研究中,UWF SS-OCTA比FFA多識(shí)別11個(gè)NPAs,10個(gè)NV。典型的被FFA遺漏的NPAs都較小,因?yàn)樵贔FA后期熒光背景增強(qiáng)的情況下,小的NPAs不容易被識(shí)別,而UWF SS-OCTA可以清晰顯示。在FFA上,有些小的、不典型的NV在FFA過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生造影劑滲漏,而在UWF SS-OCTA的B-scan上可以看到NV突破了視網(wǎng)膜內(nèi)界膜(圖3)。

A1:UWF SS-OCTA圖,紅色箭頭示NPAs;A2:FFA過(guò)程中47 s,紅色箭頭所指NPAs對(duì)應(yīng)圖A1的NPAs;A3:圖A1對(duì)應(yīng)的晚期FFA圖像;B1:UWF SS-OCT圖示NVD;B2:圖B1對(duì)應(yīng)的玻璃體視網(wǎng)膜界面,紅色箭頭示NVD;B3:圖B1對(duì)應(yīng)的B-scan,紅色箭頭示NVD;C1:圖B1對(duì)應(yīng)的FFA過(guò)程51 s;C2:圖B1對(duì)應(yīng)的FFA過(guò)程5 min 53 s;C3:圖B1對(duì)應(yīng)的FFA過(guò)程18 min 25 s。圖3 具有代表性的UWF SS-OCTA顯示而FFA未檢測(cè)結(jié)果的NPAs和NVD

3 討論

本研究結(jié)果顯示,與三聯(lián)影像這一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照比較,我們發(fā)現(xiàn)UWF SS-OCTA聯(lián)合UWF SLO對(duì)MA、IRH、NPAs、IRMAs、NVE、NVD及VH病變檢出率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,對(duì)DR診斷一致性?xún)?yōu)異。由于UWF SS-OCTA聯(lián)合UWF SLO這種檢查方式存在無(wú)創(chuàng)和快速的特點(diǎn),故更適用于臨床對(duì)DR的大規(guī)模篩查與管理。

ETDRS是公認(rèn)的診斷DR的標(biāo)準(zhǔn)方法,但它需要專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行拍攝,拍攝7次標(biāo)準(zhǔn)視野需要耗費(fèi)時(shí)間,檢查的眼底范圍也有限,不適用于臨床快速診斷的需求。UWF SLO一次性采集只需要0.25s,能夠快速且無(wú)創(chuàng)地進(jìn)行眼底篩查,對(duì)于評(píng)估DR病變具有重要價(jià)值[12]。既往已有研究使用UWF SLO進(jìn)行DR病變的檢測(cè)和診斷[13-15]。但UWF SLO的清晰度不高,存在周邊畸變,辨別IRMAs和NV十分困難,不能識(shí)別NPAs,故臨床常增加FFA來(lái)識(shí)別DR病變。FFA可以直觀(guān)觀(guān)察到視網(wǎng)膜微血管的滲漏與改變,有助于對(duì)重度NPDR和PDR的識(shí)別。此外,SS-OCT/OCTA能便捷識(shí)別DME、IRMAs和NV[16]。目前,臨床上常常聯(lián)合三種檢查結(jié)果以準(zhǔn)確評(píng)估DR的嚴(yán)重程度。因此,為了達(dá)到更精準(zhǔn)的DR病變檢出結(jié)果與嚴(yán)重程度分級(jí),我們將UWF SS-OCTA、UWF SLO、FFA三者的檢查結(jié)果聯(lián)合判讀,作為DR病變檢出與嚴(yán)重程度分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照。

FFA是評(píng)估DR病變及嚴(yán)重程度的重要工具[17]。但FFA只能獲得二維圖像,不能細(xì)致觀(guān)察到視網(wǎng)膜每一層的血流改變。24 mm×20 mm的UWF SS-OCTA平均一次采集只需要15 s[18],可以輕松獲取三維視網(wǎng)膜立體圖像。已有研究表明,OCTA對(duì)評(píng)估DR病變較FFA 具有一定優(yōu)勢(shì)[19-23]。除了IRH與VH外,我們發(fā)現(xiàn),UWF SS-OCTA能識(shí)別其他所有的DR病變,甚至比FFA發(fā)現(xiàn)更多的NPAs、IRMAs、NVE和NVD。與Zeng等[19]觀(guān)點(diǎn)相同,我們認(rèn)為UWF SS-OCTA在一定程度上可以替代FFA。

本研究結(jié)果顯示,UWF SS-OCTA比FFA多識(shí)別了11個(gè)NPAs,對(duì)比圖像發(fā)現(xiàn),有8個(gè)NPAs的FFA漏檢是由于NPAs較小導(dǎo)致。早期FFA容易遺漏NPAs,而晚期FFA背景熒光會(huì)增強(qiáng),使NPAs的識(shí)別更加困難。有3個(gè)NPAs的FFA漏檢是由于視網(wǎng)膜水腫、微血管滲漏明顯、背景熒光過(guò)強(qiáng)導(dǎo)致。此外,UWF SS-OCTA比FFA多識(shí)別了10個(gè)NV,有1個(gè)NVE的FFA漏檢是由于玻璃體積血導(dǎo)致熒光遮蔽,使FFA觀(guān)察不到NVE的熒光滲漏而導(dǎo)致漏診。而UWF SS-OCTA的眼底掃描深度為6 mm,激光波長(zhǎng)高達(dá)1 060 nm,能夠穿透少量的玻璃體積血,能夠更好實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管成像,觀(guān)察到積血下的NVE。有3個(gè)NVE的FFA漏檢是由于NVE早期熒光滲漏不明顯,晚期背景熒光增強(qiáng),導(dǎo)致NVE識(shí)別困難而漏檢。有1個(gè)NVE和5個(gè)NVD的FFA漏檢是由于FFA并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)熒光滲漏,而UWF SS-OCTA的B-scan上明顯可觀(guān)察到NV突破視網(wǎng)膜內(nèi)界膜,因此,UWF SS-OCTA檢出了NV而FFA漏檢。與Yang等[24]研究結(jié)果相似,我們認(rèn)為UWF SS-OCTA可能是 FFA 的一種非侵入性替代檢測(cè)方法。

OCTA通過(guò)識(shí)別紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)來(lái)形成視網(wǎng)膜血流圖像[25],不易識(shí)別IRH,但能很好的顯示NPAs,通過(guò)B-scan容易區(qū)別IRMAs和NV。UWF SLO不能識(shí)別NPAs,容易識(shí)別IRH和VH,并且檢查速度最快。雖然FFA可以觀(guān)察視網(wǎng)膜微血管改變,但其為有創(chuàng)檢查,檢查不易重復(fù)并且部分患者不適用。因此,單一檢查不能很好地檢出所有DR病變以及完成DR分級(jí)診斷,所以我們將UWF SS-OCTA、UWF SLO、FFA進(jìn)行兩兩聯(lián)合,希望將不同檢查的優(yōu)缺點(diǎn)相互彌補(bǔ),旨在發(fā)現(xiàn)診斷DR的最佳組合方式。

我們的研究結(jié)果表明,兩兩聯(lián)合較單一檢查提高了DR病變檢出率。UWF SS-OCTA聯(lián)合UWF SLO對(duì)DR病變檢出率和對(duì)DR的分級(jí)診斷結(jié)果與三聯(lián)影像比較能達(dá)到中等至優(yōu)異的一致性。免散瞳的狀態(tài)下,UWF SS-OCTA最短能在15 s內(nèi)完成24 mm×20 mm眼底成像,UWF SLO僅需0.25 s。而且這兩種檢查都為無(wú)創(chuàng)檢查,適用于所有能夠配合檢查的人群,不存在惡心、嘔吐、過(guò)敏等不良反應(yīng),給患者帶來(lái)了良好的就醫(yī)體驗(yàn)。雖然UWF SLO聯(lián)合FFA、UWF SS-OCTA聯(lián)合FFA這兩種組合方式對(duì)所有DR病變檢出率和對(duì)DR分級(jí)的診斷結(jié)果與三聯(lián)影像具有優(yōu)異的一致性,但是FFA為散瞳下有創(chuàng)檢查,耗時(shí)長(zhǎng),對(duì)特殊人群禁忌(如造影劑過(guò)敏、肝/腎功能異常及妊娠患者),不適合大規(guī)模的篩查及隨訪(fǎng)。此外,以四川省人民醫(yī)院為例,雙眼UWF SS-OCTA聯(lián)合UWF SLO的費(fèi)用比雙眼FFA低,減輕了患者及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,我們更推薦UWF SS-OCTA聯(lián)合UWF SLO這兩種無(wú)創(chuàng)并且快速的檢查來(lái)協(xié)助指導(dǎo)眼科醫(yī)生進(jìn)行DR的診斷和篩查。

然而,我們的研究也有一些缺點(diǎn):首先,本研究為橫斷面研究,并沒(méi)有動(dòng)態(tài)觀(guān)察到患者眼底病變的變化;其次,本研究的樣本量較少,只有175眼,結(jié)果可能存在偏倚;第三,本研究使用的是55°的FFA而不是超廣域FFA,可能會(huì)丟失一些具有臨床意義的 DR 病變。這些問(wèn)題我們會(huì)在未來(lái)的研究中改進(jìn)。

4 結(jié)論

UWF SS-OCTA聯(lián)合UWF SLO能準(zhǔn)確識(shí)別MA、IRH、NPAs、IRMAs、NVE、NVD及VH等DR病變,對(duì)DR分級(jí)診斷準(zhǔn)確性高,成本效益好。適用于臨床對(duì)DR的大規(guī)模篩查與管理,有望成為未來(lái)評(píng)估DR分級(jí)、隨訪(fǎng)的最佳檢測(cè)方式。