王文婷 喬 璐 陳樂民 彭紹民

近視發(fā)生率日益增高且呈現(xiàn)低齡化的趨勢,已成為近年來視覺健康領域關注的熱點問題。目前多種方法被用于控制兒童青少年近視度數(shù)的增長,在光學控制方面,角膜塑形鏡控制近視進展的有效性和安全性得到了諸多研究的支持[1-3],但角膜塑形鏡控制近視的作用機制尚未明確,周邊視網(wǎng)膜離焦的改變[4]和高階像差(尤其是球差和水平彗差)的變化[5]被認為發(fā)揮了主要作用。

隨著近視防控工作的不斷推進,角膜塑形鏡的設計也在不斷推陳出新,新型的角膜塑形鏡設計試圖通過改變角膜塑形鏡的后光學區(qū)直徑(BOZD)等參數(shù)增加視網(wǎng)膜周邊近視性離焦,以實現(xiàn)更小的治療區(qū)和更陡、更寬的離焦環(huán)(PPR),從而達到更好的近視控制效果。然而,不同設計的角膜塑形鏡對眼軸長度的控制效果亦有差別,不足以為進一步的機制研究提供思路。本文系統(tǒng)評價了不同BOZD的角膜塑形鏡對近視患者在眼軸長度和治療區(qū)方面的影響,為相關機制研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

(1)文獻檢索數(shù)據(jù)庫為PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、萬方醫(yī)學網(wǎng)和中國知網(wǎng)(CNKI)等。(2)中文檢索詞:“近視”“角膜塑形鏡”“隨機對照試驗”“對照試驗”“隨機分配”。英文文獻檢索詞:“Myopia”“Short sight”“Nearsightedness”“Randomized Controlled Trials”“Controlled Clinical Trials”“Corneal reshaping”“Corneal reshaping contact lens”“Orthokeratologic Procedures”“Orthokeratology” “OK” “Ortho-k”“Randomized Clinical”“Random allocation”“RCT”“CT”。(3)檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行,按照 PICOS 原則制定檢索式,并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略。(4)通過追溯納入文獻的參考文獻等方式進行文獻補充。(5)檢索時限為建庫至2023年8月17日。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準:(1)研究對象:近視患者;(2)研究類型:以配戴常規(guī)BOZD角膜塑形鏡為對照組,配戴BOZD減小的角膜塑形鏡為試驗組的隨機對照試驗(RCT)或?qū)φ赵囼?CT);(3)干預措施:角膜塑形鏡;(4)結局指標:主要結局指標為眼軸長度、治療區(qū)直徑及屈光度;(5)均為公開發(fā)表的文章。排除標準:(1)重復發(fā)表的文獻;(2)非中、英文文獻;(3)無法獲取全文、無法提取完整資料的文獻;(4)會議報告文獻。

1.3 文獻篩選及基本信息提取

由2位研究者獨立完成文獻篩選和數(shù)據(jù)提取,交叉核對,如遇分歧,則與第3位研究者討論得出結果。剔除重復文獻及內(nèi)容不相關文獻,閱讀全文剔除不符合納入標準的文獻。資料提取內(nèi)容記錄在Excel表格中,包括第一作者姓名、出版年份、國家或區(qū)域、研究對象的基線特征、研究設計類型、角膜塑形鏡品牌、角膜塑形鏡BOZD、配戴方式、測量儀器、隨訪時間、納入研究對象的標準等。

1.4 納入研究的偏倚風險評估

由2位研究者采用《Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊》RCT 偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險,采用MINORS(methodological index for non-randomized studies)量表[6]對 CT 的偏倚風險進行評價。

1.5 統(tǒng)計學分析

使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗定量判斷異質(zhì)性的大小,若異質(zhì)性檢驗結果顯示為P≥0.1且I2<50% 時,認為多個獨立研究結果具有同質(zhì)性,選擇固定效應模型進行Meta分析;反之,選擇隨機效應模型進行 Meta 分析。采用Stata 17.0及Stata 15.0軟件進行Egger檢驗對納入的研究發(fā)表偏倚進行評價,存在發(fā)表偏倚者使用剪補法進一步評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初篩共得到相關文獻2 099篇,經(jīng)逐層篩選后,獲得20篇文獻,詳細閱讀題目、摘要及全文,最終納入8篇文獻(7篇為 RCT,1篇為CT)進行Meta分析研究。

2.2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

8篇文獻共納入437例(459眼)研究對象,各文獻的基本特征見表1。在文獻質(zhì)量評價結果中,3篇文獻采用了Excel隨機表法,1篇文獻采用了計算機隨機法,3篇文獻未指明采用何種隨機方法;在盲法評估中,4篇文獻采用了雙盲法。所納入文獻的結果數(shù)據(jù)均較完整。

表1 納入文獻基本特征

表2 基于不同 Meta 分析指標的敏感性分析和發(fā)表偏倚檢驗

2.3 近視患者配戴不同BOZD角膜塑形鏡后眼軸長度及治療區(qū)直徑的Meta分析結果

2.3.1 配戴角膜塑形鏡6個月眼軸長度變化

Meta 分析結果顯示,所納入的8篇文獻中有5篇文獻比較了配戴角膜塑形鏡6個月后眼軸長度變化的差異,異質(zhì)性檢驗結果顯示研究間無異質(zhì)性(P=0.12,I2=45%),故采用固定效應模型,結果顯示,配戴角膜塑形鏡6個月后試驗組眼軸長度變化明顯小于對照組(MD=-0.09,95%CI:-0.10～-0.07,Z=10.50,P<0.05)(圖1)。為了保證研究的準確性和穩(wěn)定性,繼續(xù)采用逐個剔除文獻的方法進行敏感性分析,當剔除Li等[11]或徐鑫令等[14]的研究時,異質(zhì)性升高 (P=0.07,I2=58%;P=0.08,I2=55%),但合并結果顯示無明顯變化(MD=-0.09,95%CI:-0.10～-0.07,Z=9.97,P<0.05;MD=-0.08,95%CI:-0.10～-0.07,Z=9.08,P<0.05),表明Meta分析結果較為穩(wěn)定。

圖1 試驗組與對照組配戴角膜塑形鏡6個月眼軸長度變化的Meta分析

2.3.2 配戴角膜塑形鏡12個月眼軸長度變化

納入的8篇文獻中有6篇文獻比較了配戴角膜塑形鏡12個月后眼軸長度變化的差異,異質(zhì)性檢驗結果顯示,所選擇的文獻之間無異質(zhì)性(P=0.20,I2=31%),采用固定效應模型進行效應量合并,結果顯示,配戴角膜塑形鏡12個月后試驗組眼軸長度變化明顯小于對照組(MD=-0.11,95%CI:-0.13～-0.09,Z=12.19,P<0.05)(圖2)。采用逐個剔除文獻的方法對本次研究的6篇文獻進行敏感性分析,結果與未剔除前保持一致。

圖2 試驗組與對照組配戴角膜塑形鏡12個月眼軸長度變化的Meta分析

2.3.3 配戴不同直徑BOZD角膜塑形鏡對治療區(qū)大小的影響

8篇文獻中有6篇文獻比較了配戴不同直徑BOZD角膜塑形鏡對治療區(qū)大小的變化。經(jīng)分析,異質(zhì)性檢驗結果顯示,所選擇的研究之間存在高度異質(zhì)性(P<0.05,I2=94%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示,試驗組在配戴角膜塑形鏡后不同時間點測定的治療區(qū)直徑比對照組小,差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-0.82,95%CI:-1.04～-0.59,Z=7.03,P<0.05)。

基于高度懷疑治療區(qū)直徑大小測定時間的不同造成的異質(zhì)性,以效應量為因變量,測定治療區(qū)直徑時間不同為自變量,進行Meta回歸,結果顯示,自變量“測定治療區(qū)直徑時間的不同”可以顯著影響效應量(P=0.021)。因此,根據(jù)測定治療區(qū)直徑的時間不同,將納入的文獻分為4組進行亞組分析:A組(治療區(qū)測定時間在1個月及以內(nèi))、B組(治療區(qū)測定時間為6個月)、C組(治療區(qū)測定時間為12個月),D組(治療區(qū)測定時間為18～24個月),結果顯示,4組之間的異質(zhì)性極強(P<0.05,I2=94%),達到了高度異質(zhì),提示治療區(qū)直徑大小測定時間的不同在很大程度上會影響Meta分析結果。其中,B組、C組及D組組內(nèi)無異質(zhì)性,合并結果顯示(MD=-0.94,Z=15.05,P<0.05;MD=-0.90,Z=9.66,P<0.05;MD=-1.08,Z=13.53,P<0.05),達到了大效應量,提示與對照組相比,試驗組在配戴BOZD減小的角膜塑形鏡后6個月、12個月及18～24個月時很大程度上縮小了治療區(qū)。在配戴角膜塑形鏡1個月及以內(nèi)測定治療區(qū)直徑大小組內(nèi)具有異質(zhì)性(P<0.05,I2=90%),合并結果顯示,與對照組相比,試驗組測定的治療區(qū)直徑大小仍較對照組小(MD=-0.49,Z=4.11,P<0.05),達到中等效應量,提示與對照組相比,雖然試驗組在配戴BOZD減小的角膜塑形鏡1個月即可表現(xiàn)出更小的治療區(qū),但可能由于此階段角膜塑形鏡塑形效果尚未穩(wěn)定,尤其是在7 d或15 d測定的治療區(qū)直徑大小有可能減小效應量。因此,基于以上分析,配戴BOZD減小的角膜塑形鏡可顯著減小治療區(qū)直徑(圖3)。

圖3 配戴角膜塑形鏡后不同測定時間點的治療區(qū)直徑大小的亞組分析

2.3.4 配戴角膜塑形鏡6個月屈光度變化

所納入的8篇文獻中僅Guo等[9]和唐文婷等[13]2篇文獻比較了配戴角膜塑形鏡6個月屈光度變化差異,異質(zhì)性檢驗結果顯示研究間無異質(zhì)性(P=0.49,I2=0%),采用固定效應模型,結果顯示,試驗組配戴角膜塑形鏡6個月后屈光度變化較對照組明顯,試驗組主要表現(xiàn)為近視屈光度回退(MD=0.34,95%CI:0.24～0.44,Z=6.68,P<0.05)。

2.3.5 配戴角膜塑形鏡12個月屈光度變化

Guo等[9]、Pauné等[12]和唐文婷等[13]共3篇文獻比較了配戴角膜塑形鏡12個月屈光度變化差異,異質(zhì)性檢驗結果顯示,所納入的研究間具有異質(zhì)性(P=0.10,I2=56%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示,試驗組在配戴角膜塑形鏡后12個月近視屈光度增長小于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(MD=0.36,95%CI:0.21～0.51,Z=4.66,P<0.05)。采用逐個剔除文獻的方法進行敏感性分析,當剔除Guo等[9]的研究時,異質(zhì)性顯著升高(P=0.05,I2=74%),合并結果與未剔除前保持一致,差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-0.44,95%CI:0.31～0.56,Z=6.90,P<0.05)。

2.3.6 發(fā)表偏倚及敏感性分析

對納入研究的各文獻結局指標采用逐一排除的方法進行敏感性分析,結果顯示,眼軸長度、治療區(qū)直徑大小變化和屈光度變化的合并效應結果在剔除研究前后其統(tǒng)計學意義基本一致,故受剔除研究的影響較小,提示上述研究合并效應的結果具有良好的穩(wěn)定性。在對發(fā)表偏倚采用 Egger 檢驗后,結果顯示,配戴角膜塑形鏡6個月及12個月眼軸長度與屈光度變化均無顯著的發(fā)表偏倚(P眼軸6個月=0.233,P眼軸12個月=0.479,P屈光度=0.580);結局指標包括治療區(qū)直徑大小變化的文獻之間可能存在發(fā)表偏倚(P=0.013)(表 2)。剪補法進一步評估結果顯示,剪補前與剪補后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),未發(fā)生實質(zhì)性的逆轉,合并結果穩(wěn)健。

3 討論

角膜塑形鏡是一種具有逆幾何設計的硬性透氣性角膜接觸鏡,其通過重塑角膜,使中央屈光度發(fā)生遠視性漂移的同時周邊屈光度發(fā)生近視性漂移,造成相對周邊視網(wǎng)膜近視性離焦[4,15],高階像差增加,這很可能是其影響近視進展的一個重要因素[16]。Hiraoka等[17]評估了55名7.2～12.0歲的兒童配戴角膜塑形鏡前后1年的像差變化,結果顯示,高階像差的增加與眼軸增長顯著相關,其中彗差發(fā)揮了主要作用。相對角膜屈光力(RCRP)可反映周邊視網(wǎng)膜的近視離焦程度[18-19],但既往研究發(fā)現(xiàn),傳統(tǒng)6 mm BOZD的角膜塑形鏡在偏位30°范圍內(nèi)的相對周邊屈光度的變化通常遵循1：1的比例[20],即RCRP的一個屈光度變化對應于PPR的一個屈光度的變化,評估RCRP的研究指出,RCRP的最小變化量需要4.50 D才能達到80%的近視控制效率[21]。因此推測,若想要獲得更寬、更陡的PPR改變RCRP或高階像差,可能需要進一步優(yōu)化角膜塑形鏡設計參數(shù),使其朝著更有利于近視快速進展的兒童近視管理的方向發(fā)展。

本研究共納入8篇文獻,437例(459眼)研究對象,Meta 分析結果顯示,試驗組在配戴角膜塑形鏡后不同時間點測定的治療區(qū)直徑比對照組小0.82 mm(95%CI:-1.04～-0.59)。BOZD是定制角膜塑形鏡最重要的參數(shù)之一,研究發(fā)現(xiàn),減小BOZD能夠有效減小治療區(qū),增加角膜中周部的陡化面積和程度[22-24]。然而,2013年,Kang等[24]首次修改鏡片設計參數(shù),嘗試應用更小的BOZD(5 mm)和更陡的外周切線的角膜塑形鏡的研究未能發(fā)現(xiàn)受試者外周屈光度和角膜地形圖上角膜形態(tài)的顯著變化。2018年,Marcotte-Collard等[22]對 64例受試者進行回顧性分析,比較相同直徑(6 mm)BOZD、不同設計的角膜塑形鏡在治療區(qū)和PPR上的變化,結果顯示,與4弧 (CRT,Paragon,USA,Arizona)設計相比,5弧(Dreamlens,Polymer Technology,Rochester,NY)設計能產(chǎn)生更小的治療區(qū)直徑,平均差異為0.70 mm,提示不同設計的角膜塑形鏡會在角膜上產(chǎn)生明顯不同的形態(tài)變化,這可能會影響角膜塑形術控制近視的效果。本研究納入的文獻中,Carracedo等[7]2019年對12名健康成年人(18眼)隨機配戴5 mm或6 mm BOZD的Paragon CRT 2周,中間經(jīng)過2周的洗脫期后,再交換配戴2周,結果顯示,與6 mm BOZD相比,5 mm BOZD組的治療區(qū)直徑顯著減小,角膜地形圖上顯示更寬、更陡的PPR以及高階像差的增加。Gifford等[8]2020年將16名成年人隨機分組,對照組配戴標準BOZD角膜塑形鏡(PJ design,Capricornia Contact Lens),試驗組配戴BOZD減小0.5 mm的鏡片,每種設計配戴7 d,中間有1周的洗脫期,Medmont角膜地形圖測量結果顯示,相比對照組的治療區(qū)(5.70±0.37)mm,試驗組在水平方向上測得的治療區(qū)直徑更小,為(4.78±0.37)mm,但減小治療區(qū)直徑并沒有改變RCRP。徐鑫令等[14]2023年將60名兒童青少年隨機分組,對照組配戴標準 3 區(qū)鏡片(CRT,Paragon,6 mm BOZD),小矯正區(qū)組采用增大矢高的改良設計(CRT,Paragon,Ι型),配戴角膜塑形鏡1個月后結果顯示,小矯正區(qū)組治療區(qū)直徑為(2.61±0.18)mm,面積為(5.36±0.73)mm2,對照組治療區(qū)直徑為(2.98±0.19)mm,面積為(6.98±0.89)mm2,小矯正區(qū)組治療區(qū)直徑為常規(guī)組的87.58%,面積為常規(guī)組的76.79%。

角膜塑形鏡的設計可以被改變以有效地減小治療區(qū)。但目前似乎沒有任何研究揭示治療區(qū)的變化是如何影響角膜塑形鏡在近視控制中的作用。關于減小BOZD在角膜塑形鏡治療中的長期控制近視效果的數(shù)據(jù)依然有限。本研究Meta 分析結果顯示,與對照組相比,試驗組角膜塑形鏡可以有效延緩近視患者的眼軸增長,配戴角膜塑形鏡后6個月及12個月,試驗組受試者眼軸增長較對照組低0.08 mm(95%CI:-0.10～0.06)及0.10 mm(95%CI:-0.12～-0.08)。Guo等[9]2021年在6個月、12個月的隨訪中發(fā)現(xiàn),配戴5 mm BOZD組KATT角膜塑形鏡患者的眼軸長度變化明顯小于6 mm BOZD組,眼軸長度與治療區(qū)大小之間呈正相關,盡管相關性較弱(r2=0.15),但結果表明,使用更小的5 mm BOZD的角膜塑形鏡更有利于控制眼軸長度的增長。Li等[11]2023年研究結果顯示,在12個月隨訪時,5 mm BOZD組患者眼軸增長明顯低于6.2 mm BOZD組,在較小的BOZD組,患者眼軸長度增長減少了53.6%,較小的BOZD誘導出更小的治療區(qū),且RCRP總和增加,瞳孔區(qū)內(nèi)RCRP分布更陡,角膜總高階像差和彗差的RMS增加更多,水平彗差(Z13)陽性更多。Carracedo等[7]研究發(fā)現(xiàn),5 mm鏡片設計比6 mm鏡片能夠產(chǎn)生更陡的PPR和更小的治療區(qū),這種角膜地形圖上的差異意味著能夠更好的封閉PPR。而角膜地形圖上的變化,包括更寬、更陡的PPR,以及PPR更靠近瞳孔中心,被認為是提高角膜塑形鏡控制近視效果的一個重要因素[20,25]。角膜塑形鏡誘導的治療區(qū)被PPR所包繞,PPR產(chǎn)生相對周邊近視離焦[21],相對周邊視網(wǎng)膜近視離焦可充當抑制眼軸增長的信號[26],更大的視網(wǎng)膜周邊近視離焦量被認為更有利于提高近視控制效果,假設減小治療區(qū)能夠增加相對周邊近視離焦,則其更有利于控制近視度數(shù)增長。以上研究表明,角膜塑形鏡控制近視效果與治療區(qū)大小及相對周邊視網(wǎng)膜近視離焦之間存在潛在聯(lián)系,需要更多的數(shù)據(jù)進一步挖掘其中的相關性。

本研究亦存在一定的局限性:(1)本系統(tǒng)評價納入的文獻數(shù)量較少,缺少多中心、大樣本研究,缺乏陰性結果的研究報道,容易導致偏倚增加;(2)既往研究表明,角膜塑形鏡的大部分屈光度變化和角膜變化的穩(wěn)定性都是在配戴后的第1周內(nèi)實現(xiàn)的[27],故在以治療區(qū)為結局指標的Meta 分析中,本研究將不同時間點測定的治療區(qū)大小變化進行合并分析,但是由于所納入的研究隨訪時間差異較大,納入文獻數(shù)量較少,無法進行相同隨訪時間的數(shù)據(jù)合并,可能是造成所納入的文獻之間異質(zhì)性較高的主要原因,造成潛在的發(fā)表偏倚;(3)不同研究在測量指標時所用的儀器、型號及測量方法方面不能達到統(tǒng)一標準,尤其是在測量治療區(qū)大小方面,因此可能存在實施偏倚。

4 結論

后光學區(qū)直徑減小的角膜塑形鏡能夠有效延緩近視患者眼軸長度的增長,但其長期效果及潛在作用機制仍需進一步開展多中心、大樣本的RCT研究證實。本研究結果為臨床優(yōu)化角膜塑形鏡設計,提高近視防控效果提供參考依據(jù)。