劉子嘉 林媛媛 宮媛媛

非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(NAION)是神經(jīng)眼科疾病中的常見類型,由于供應(yīng)視盤的睫狀后短動(dòng)脈發(fā)生絕對(duì)或相對(duì)缺血,導(dǎo)致視神經(jīng)缺血、缺氧、水腫,進(jìn)而出現(xiàn)突發(fā)的視力喪失和視野缺損[1]。目前,NAION尚無公認(rèn)有效的治療方法,預(yù)后上,部分患者會(huì)自發(fā)恢復(fù)一些視功能,并于發(fā)病后3～6個(gè)月趨于穩(wěn)定[2],但其自發(fā)改善的機(jī)制目前尚無定論。近年來,隨著 OCT 技術(shù)和 OCTA 技術(shù)的廣泛應(yīng)用,臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)在NAION病程進(jìn)展中伴隨著視盤周圍放射狀毛細(xì)血管(RPC)、黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(mGCC)和視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(pRNFL)的不同程度缺失或萎縮[2-3]。有研究者認(rèn)為,視神經(jīng)萎縮程度較輕的患者更有可能獲得視力、視野的自發(fā)恢復(fù)[4],此外,黃斑厚度的變化可能是預(yù)測(cè)非青光眼性視神經(jīng)損傷視功能變化的可靠指標(biāo)[5]。另外,不同病程患眼的視功能與結(jié)構(gòu)存在不完全一致的變化。本研究回顧了一組發(fā)病3周內(nèi)就診的NAION患者的視力、視野以及pRNFL厚度、mGCC厚度、RPC密度的動(dòng)態(tài)變化情況,隨訪并分析各指標(biāo)之間的相關(guān)性,以期更好了解NAION患者視功能的轉(zhuǎn)歸與視神經(jīng)、視盤血供變化的關(guān)系,為臨床診治提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2022年7月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院眼科門診確診的NAION患者33例(33眼),其中男17例(51.5%),女16例(48.5%);年齡41～77(59.3±10.4)歲;左眼18例(54.5%),右眼15例(45.5%);初次就診時(shí)病程1～21(11.4±5.7)d;早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究(ETDRS)評(píng)分0～92(61.9±27.2)分;隨訪時(shí)間88～583(191.7±74.0)d?；颊呔M(jìn)行了NAION相關(guān)治療,如糖皮質(zhì)激素、復(fù)方樟柳堿、B族維生素等。本研究已獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批號(hào):院倫快(2023)391],患者均知情并簽署知情同意書。參考NAION臨床病程觀察以及相關(guān)研究的先例[4,6-7],將病程劃分為發(fā)病后≤3周、發(fā)病>3～12周、發(fā)病>12周。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn): 癥狀發(fā)生后3周內(nèi)就診,且于癥狀發(fā)生后>3～12周、癥狀發(fā)生后>12周均有隨訪記錄。 符合NAION診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],包括:(1)急性或亞急性發(fā)生的、單側(cè)的、無痛性視力急劇減退,存在不同程度的視野缺損;(2)眼底檢查顯示視神經(jīng)盤水腫,視盤周圍可有線狀出血,視網(wǎng)膜動(dòng)脈管徑變窄或消失,視網(wǎng)膜靜脈充盈;(3)排除其他原因所致的視神經(jīng)病變。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)可能存在其他視神經(jīng)病變者,如動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤等;(2)既往有視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、視路及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;(3)存在眼部外傷史、手術(shù)史、白內(nèi)障、雙眼固視能力差等影響視野、OCT、OCTA檢查結(jié)果的情況。

1.3 眼科檢查方法

患者均進(jìn)行完整的眼科檢查,包括裂隙燈顯微鏡、眼壓、最佳矯正視力(BCVA)、中心視野、OCT、OCTA檢查等。

1.3.1 視力

采用Snellen視力表或SLOAN字母表進(jìn)行驗(yàn)光和BCVA 檢查,并換算為ETDRS評(píng)分。

1.3.2 視野

使用德國卡爾蔡司公司Humphrey field analyzer II model 750視野計(jì)檢測(cè)患者的中心視野,central 30-2 thresholds test模式對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行評(píng)估分析,記錄視野平均偏差(MD)、模式標(biāo)準(zhǔn)差(PSD)和視野指數(shù)(VFI)。

1.3.3 pRNFL厚度

使用德國海德堡工程公司Spectralis OCT儀測(cè)量pRNFL厚度。使用內(nèi)置軟件(版本號(hào)6.15.7)以常規(guī)橫向與環(huán)形掃描模式對(duì)視盤區(qū)行快速掃描,以視盤為中心,進(jìn)行直徑為3.4 mm的環(huán)形掃描,環(huán)形包含768個(gè)厚度數(shù)據(jù)點(diǎn),自動(dòng)生成pRNFL厚度檢測(cè)報(bào)告,記錄整體pRNFL厚度(該環(huán)形掃描線上所有數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均值)和上半部分、下半部分pRNFL厚度(該環(huán)形掃描線上、下兩半所含數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均值)。

1.3.4 RPC密度

使用美國Optovue公司RTVue-XROCT儀測(cè)量RPC密度。應(yīng)用Angio-Disc模式,以視盤為中心,從水平和垂直方向進(jìn)行4.5 mm×4.5 mm的正方形掃描。使用AngioVue圖像系統(tǒng)自動(dòng)識(shí)別中央凹無血管區(qū)和中央凹旁300 μm寬度圓環(huán)的血流密度。RPC密度定義為中央凹旁300 μm寬度圓環(huán)的血管面積占中央凹旁300 μm寬度圓環(huán)面積的百分比,生成檢測(cè)報(bào)告,記錄視盤周圍區(qū)域整體RPC密度(即上述300 μm寬度圓環(huán)內(nèi)的血管面積占圓環(huán)整體面積的百分比)和上半部分、下半部分RPC密度(即上述300 μm寬度圓環(huán)的上、下半部分血管面積分別占上、下半部分圓環(huán)面積的百分比)。

1.3.5 mGCC厚度

RTVue-XROCT儀測(cè)量患者mGCC厚度。使用內(nèi)置軟件進(jìn)行mGCC掃描,掃描由15條長度為7.0 mm、間隔為0.5 mm的垂直掃描線和一條長度為7.0 mm的水平掃描線組成。AngioVue圖像系統(tǒng)自動(dòng)將mGCC厚度識(shí)別為內(nèi)界膜和內(nèi)叢狀層外部邊界之間的距離,生成檢測(cè)報(bào)告,記錄該區(qū)域的整體mGCC厚度和該區(qū)域上、下半部分mGCC厚度以及整體丟失體積(GLV)、局部丟失體積(FLV)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 NAION患眼視功能變化情況

發(fā)病≤3周、發(fā)病>3～12周、發(fā)病>12周時(shí),隨著病程進(jìn)展,NAION患眼BCVA顯著提高(F=4.132,P=0.021)。兩兩比較結(jié)果顯示,發(fā)病>12周和發(fā)病≤3周相比,NAION患眼BCVA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020);發(fā)病≤3周和發(fā)病>3～12周、發(fā)病>3～12周和發(fā)病>12周相比,NAION患眼BCVA差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.158、0.100)。隨著病程進(jìn)展,NAION患眼MD、PSD、VFI均無明顯變化(F=0.837、0.267、2.092,P=0.419、0.767、0.134)(表1)。

表1 不同病程N(yùn)AION患眼BCVA、中心視野變化

2.2 NAION患眼pRNFL厚度、RPC密度、 mGCC厚度變化情況

隨病程進(jìn)展(發(fā)病≤3周、發(fā)病>3～12周、發(fā)病>12周),NAION患眼pRNFL厚度(整體、上半部分、下半部分)、RPC密度(整體、上半部分、下半部分)、mGCC厚度(整體、上半部分、下半部分)均顯著降低,FLV和GLV均顯著升高(F=115.105、86.231、85.291、64.658、65.718、36.415、20.812、13.577、25.876、44.683、55.201,均為P<0.001)。兩兩比較結(jié)果顯示,以上指標(biāo)各病程之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)(表2)。

表2 不同病程N(yùn)AION患眼pRNFL厚度、RPC密度及mGCC厚度變化

2.3 NAION患眼BCVA、MD、PSD、VFI和pRNFL、mGCC、RPC的相關(guān)性

NAION患眼BCVA(ETDRS評(píng)分)與mGCC厚度(整體、下半部分)、RPC密度(整體、下半部分)均呈正相關(guān)(均為P<0.05),與FLV、GLV均呈負(fù)相關(guān)(均為P<0.05),與pRNFL厚度(整體、上半部分、下半部分)、上半部分mGCC厚度、上半部分RPC密度均無相關(guān)性(均為P>0.05)(表3)。

表3 NAION患眼BCVA、視野與pRNFL厚度、RPC密度、mGCC厚度的相關(guān)性

NAION患眼MD、VFI與mGCC厚度(整體、下半部分)、RPC密度(整體、上半部分、下半部分)均呈正相關(guān)(均為P≤0.001),與GLV均呈負(fù)相關(guān)(均為P<0.001),與pRNFL厚度(整體、上半部分、下半部分)、上半部分mGCC厚度、FLV均無相關(guān)性(均為P>0.05)(表3)。

NAION患眼PSD與pRNFL厚度(整體、上半部分、下半部分)、mGCC厚度(整體、上半部分、下半部分)、FLV、GLV、RPC密度(整體、上半部分、下半部分)均無相關(guān)性(均為P>0.05)(表3)。

3 討論

NAION的典型特點(diǎn)是急性、無痛性視力下降和視野缺損,它的預(yù)后與損傷范圍有關(guān),且目前尚無公認(rèn)有效的治療方法。約41%～43%的患者在3～6個(gè)月的自然病程內(nèi)能自發(fā)恢復(fù)一些視力和視野[1],在此之后則保持基本穩(wěn)定[4]。也有極少患者可能在發(fā)病3個(gè)月后仍出現(xiàn)同側(cè)眼的進(jìn)一步惡化[1]。發(fā)病初期,NAION患眼可觀察到視盤水腫、充血,2～3周后,視盤顏色逐漸變淡,水腫減輕,約6～12周后水腫完全消退[8],視盤逐漸進(jìn)展為部分或全部蒼白。

NAION的發(fā)病機(jī)制目前尚無定論,接受度較廣的理論是視神經(jīng)軸突缺血引起軸漿運(yùn)輸停滯,導(dǎo)致軸突腫脹、引起隔室綜合征和進(jìn)一步的神經(jīng)纖維、血管損傷[9]。此外,炎癥反應(yīng)也被認(rèn)為參與到NAION的視神經(jīng)的不可逆損傷中,在嚙齒動(dòng)物NAION模型中,早期即可出現(xiàn)巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、多形核白細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤以及炎癥因子表達(dá)上升,繼發(fā)視神經(jīng)軸突變性、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)和少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡以及神經(jīng)脫髓鞘變化[10],在功能上即表現(xiàn)為對(duì)應(yīng)象限的視野惡化以及視力損傷。此外,神經(jīng)纖維的損傷還可引起RGCs的退行性改變,表現(xiàn)為mGCC的進(jìn)一步丟失、pRNFL變薄以及視神經(jīng)萎縮[11]。

本研究結(jié)果顯示,相比于發(fā)病早期,NAION患眼pRNFL厚度和mGCC厚度在發(fā)病>3～12周、發(fā)病>12周后顯著降低,mGCC出現(xiàn)明顯的全局和局部丟失,而視力、視野在病程中變化不明顯,這與先前的文獻(xiàn)報(bào)道一致[2,12],提示由于缺血、缺氧等因素,RGCs在發(fā)病初期即可出現(xiàn)明顯的功能喪失,后續(xù)盡管水腫已經(jīng)解除,RGCs的凋亡仍在繼續(xù)。

本研究結(jié)果顯示,NAION患眼視力、視野MD、VFI與mGCC厚度(整體、下半部分)均呈正相關(guān),與GLV均呈負(fù)相關(guān),而與pRNFL厚度均無相關(guān)性,符合肖慶等[7]報(bào)道結(jié)果,提示RCGs的損傷程度與視功能轉(zhuǎn)歸關(guān)系更加密切,推測(cè)NAION患眼視功能的自發(fā)改善,可能是由于部分輕微受損RCGs的自發(fā)恢復(fù)或健康RGCs的代償性功能增強(qiáng)。此外,NAION患眼PSD與pRNFL厚度、mGCC厚度、RPC密度均無相關(guān)性,PSD是代表視野局部暗點(diǎn)程度的指標(biāo),提示RGCs損傷較為嚴(yán)重的視網(wǎng)膜區(qū)域[13]。在以往NAION自然病程和臨床治療的相關(guān)研究[2,14]中,均已發(fā)現(xiàn)PSD在整個(gè)病程中的表現(xiàn)相比MD、VFI更加穩(wěn)定,提示了RGCs嚴(yán)重受損的不可逆性。

本研究結(jié)果顯示,RPC密度變化與mGCC厚度、pRNFL厚度的變化保持一致,且與BCVA、MD、VFI均呈正相關(guān)性。有研究還發(fā)現(xiàn),NAION患眼RPC密度變化與mGCC厚度、pRNFL厚度的變化存在高度相關(guān)性[15]。由于腫脹、受壓,發(fā)病初期RPC密度即可低于正常值,盡管慢性期視網(wǎng)膜微環(huán)境已趨于穩(wěn)定,RPC密度仍進(jìn)一步降低,推測(cè)這可能是伴隨著RCGs丟失的自主性調(diào)節(jié)。視盤周圍微血管的改變可能對(duì)RGCs的命運(yùn)、視功能的轉(zhuǎn)歸有一定提示作用。

近年來,以神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)增強(qiáng)和神經(jīng)再生為治療策略的研究在本領(lǐng)域受到關(guān)注。以神經(jīng)保護(hù)為導(dǎo)向的研究在以往較多,如旨在盡早解除神經(jīng)纖維腫脹、抑制視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)的糖皮質(zhì)激素治療[16]等。一些研究已經(jīng)在細(xì)胞和動(dòng)物水平取得一定的RGCs保護(hù)效果,但臨床層面的研究尚未驗(yàn)證以神經(jīng)保護(hù)為導(dǎo)向的治療對(duì)神經(jīng)纖維層萎縮和RGCs凋亡的有效抑制和視功能的確切改善。視功能受損往往是NAION患者的首發(fā)癥狀,而此時(shí)已經(jīng)發(fā)生RGCs的不可逆損傷,因此,以急性期促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)的療法或許更有希望達(dá)到視功能的改善。目前有一些研究以神經(jīng)增強(qiáng)和神經(jīng)再生為靶點(diǎn),包括可能促進(jìn)軸突生長、增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞功能的Rho激酶抑制劑法舒地爾[17],可能誘導(dǎo)神經(jīng)元分化、突觸發(fā)生的G蛋白偶聯(lián)受體拮抗劑RPh201[18],以及促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞再生的間充質(zhì)干細(xì)胞療法[19]等,已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室和臨床研究中取得一定進(jìn)展,但還有待進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

4 結(jié)論

本研究通過從NAION發(fā)病早期到相對(duì)穩(wěn)定期的連續(xù)性觀察顯示,NAION患者的pRNFL、mGCC、RPC隨病程進(jìn)展逐漸損失,且視力、視野轉(zhuǎn)歸與mGCC的演變有相關(guān)性,視功能損傷要早于結(jié)構(gòu)的變化,并不完全同步。盡早的治療對(duì)維護(hù)視功能,防止視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步損傷可能更有意義。