鄧 歡 竇曉濤 楊 旭 李秋伶 季一飛

1.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川南充 637000；2.四川省南充市中心醫(yī)院 川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，四川南充 637000；3.四川省南充市中心醫(yī)院 川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，四川南充 637000

他汀類藥物（statins，SS）是最常見的處方藥之一，是降脂治療的基石，對心血管疾病的一級和二級預(yù)防具有公認的療效[1]。大部分患者運用SS 降脂是安全的且可耐受中等到高強度的治療，但仍有6%的使用者可能會出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR），表現(xiàn)出胃腸道反應(yīng)、認知障礙、肝功能異常、無癥狀肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平升高、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）等，但同時合并RM、心肌炎的病例罕見，經(jīng)PubMed、Wiley Online Library、Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫搜索見2 例SS 所致肌炎合并心肌炎病例報道，未見SS 導(dǎo)致RM 合并心肌炎病例報道[2-6]。為引起臨床醫(yī)師對SS 所致嚴(yán)重ADR的重視，現(xiàn)報道1 例急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）患者住院期間用藥后同時出現(xiàn)RM、心肌炎、藥物性皮炎不良反應(yīng)，其中RM、心肌炎，經(jīng)國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心關(guān)聯(lián)性評價方法評定為肯定[7]。本研究經(jīng)四川省南充市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意[2023 年審（088）號]。

1 病例資料

患者，女，67 歲，因“左側(cè)肢體無力伴麻木1 d”于2023 年2 月24 日入四川省南充市中心醫(yī)院?，F(xiàn)病史：入院1 d 前，患者突發(fā)左側(cè)肢體無力，伴肢體麻木、言語不清、飲水嗆咳、頭暈、頭痛，無法自行站立，無視野缺損、雙眼凝視、意識喪失、肢體抽搐、大小便失禁、視物旋轉(zhuǎn)、惡心、嘔吐等，上述癥狀持續(xù)存在，院外未行治療?；疾∑陂g，精神、睡眠、進食、大小便未見異常，體重?zé)o變化。既往身體健康，否認腦梗死、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史，否認食物藥物過敏史。入院查體提示：血壓160/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心界不大，心率84 次/min，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征：吐詞不清，伸舌偏左，左側(cè)上肢肌力3-級，左側(cè)下肢肌力3+級。美國國立衛(wèi)生院卒中量表評分6 分。2023 年2月25 日輔助檢查，頭顱磁共振成像提示：急性右側(cè)腦橋梗死。心電圖無異常（圖1）。心臟彩超：二尖瓣輕度反流、左室舒張功能降低。2 月25 日實驗室檢查：肌酐110 μmol/L（41～81 μmol/L），尿素5.39 mmol/L（2.6～8.8 mmol/L），甘油三酯3.4 mmol/L（1.0～1.7 mmol/L），總膽固醇6.97 mmol/L（0～5.18 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇4.66 mmol/L（0～3.10 mmol/L），糖化血紅蛋白7.5%（3.6%～6.0%），口服葡萄糖耐量試驗2小時血糖值20.91 mmol/L（＜7.8 mmol/L），尿酸518.9μmol/L（155～357 μmol/L），超敏肌鈣蛋白T（hypersensitive troponin T，hs-TnT）0.006 ng/ml（＜0.014 ng/ml），肌紅蛋白（myoglobin，MYO）30.7 ng/ml（25～58 ng/ml），肌酸激酶-MB 亞型（creatine kinase-MB subtype，CK-MB）0.75 ng/ml（＜3.61 ng/ml），B 型鈉尿肽前體（B-type natriuretic peptide precursor，ProBNP）184 pg/ml（0～125 pg/ml），血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、心肌損傷標(biāo)志物（myocardial injury markers，MIM）、心力衰竭標(biāo)志物、骨骼肌損傷標(biāo)志物、凝血功能、降鈣素原無明顯異常。入院診斷為ACI、高脂血癥、糖尿病、高血壓、高尿酸血癥，予以瑞舒伐他汀（Rosuvastatin，ROS）20 mg 每晚1 次降低血脂、硫酸氫氯吡格雷75 mg 1 次/d 抗血小板聚集、控制血糖、血壓、尿酸、靜滴擴血管藥物、減輕腦水腫等治療。于3 月4 日，患者突然出現(xiàn)右側(cè)腰腹部、軀干紅斑，部分紅斑伴膿皰、無瘙癢，紅斑區(qū)域進行性擴大伴瘙癢（圖2）。結(jié)合患者既往無皮膚病史、藥物過敏史、長期服藥史及皮膚科會診意見，考慮藥物性皮炎。立即停用可疑口服及靜脈滴注藥物，甲波尼龍琥珀酸鈉80 mg 靜脈滴注，每隔3～5 天減量20 mg，口服依巴斯汀片等抗過敏治療。于3 月7 日，患者突發(fā)呼吸急促，無胸痛、心悸。立即復(fù) 查hs-TnT 1.02 ng/ml，MYO 1 218 ng/ml，CK-MB 19.5 ng/ml，ProBNP 9 941 pg/ml，心電圖提示Ⅰ、avL 導(dǎo)聯(lián)呈qR 型，異常Q 波形成，ST 段無壓低及抬高（圖3）。上述指標(biāo)明顯升高，考慮ACI 合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性心力衰竭，加用阿司匹林腸溶片100 mg 1 次/d 聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷抗血小板聚集，控制心室率及利尿治療，繼續(xù)ROS 降低血脂、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊治療。于3 月9 日，復(fù)查尿素18.74 mmol/L、肌酐155.5 mmol/L，hs-TnT 1.71 ng/ml，MYO 1 446 ng/ml，CK-MB 14.25 ng/ml，ProBNP 5 956 pg/ml，hs-TnT 達最高峰值，患者仍無胸痛、心前區(qū)壓榨感癥狀，但新出現(xiàn)雙下肢疼痛、四肢乏力，為避免腎功能進行性惡化，將ROS 調(diào)整為阿托伐他?。ˋtorvastatin，ATO）20 mg 每晚1 次。且連續(xù)復(fù)查心電圖6 d，3 月7 日查心電圖變化無差異。于3 月18 日，復(fù)查hs-TnT 1.05 ng/ml，MYO＞3 000 ng/ml，CK-MB 84.5 ng/ml，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶143.8U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶211.7 U/L，hs-TnT、MYO持續(xù)升高，MYO 達到最高值，遠遠超過正常上限值50余倍，CK-MB 在連續(xù)下降后呈反彈性升高23.4倍，同時合并肝功能異常。上述指標(biāo)的異常出現(xiàn)在停用ROS 調(diào)整為ATO 后，結(jié)合SS 可導(dǎo)致骨骼肌損傷標(biāo)志物、MIM、肝功能異常，考慮SS 所致，立即停用ATO、繼續(xù)靜脈滴注糖皮質(zhì)激素、改善心功能等治療，并分別于住院第28、34、36 天復(fù)查上述指標(biāo)均一致性呈明顯下降趨勢，3 月31 日hs-TnT 0.739 ng/ml，MYO 439.8 ng/ml，CK-MB 6.94 ng/ml。外送肌炎抗體檢查提示包括抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抗體等26 項自身免疫相關(guān)性肌炎抗體陰性，進一步排除SS 所致壞死性肌炎。SS 相關(guān)基因多態(tài)性檢測提示溶質(zhì)載體有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白家族成員1B1 基因（SLCO1B1）突變，為SLCO1B1*1a/*15 單倍體型攜帶者，提示中度肌病風(fēng)險[8]。ROS 20 mg 每晚1 次調(diào)整為ATO 20 mg 每晚1 次，導(dǎo)致MYO、CK-MB、hs-TNT、肝功能指標(biāo)的明顯異常，考慮再激發(fā)試驗陽性，該項為國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心關(guān)聯(lián)性評價為肯定的必要條件[7]。并且于3 月18 日停用ATO 后，連續(xù)多次測得hs-TnT、MYO、CK-MB，肝功能指標(biāo)呈顯著下降，為去激發(fā)試驗陽性[7]。該病例心肌炎的診斷基于患者存在呼吸困難、無胸痛、心前區(qū)壓榨感，ProBNP、hs-TNT持續(xù)升高，異常Q 波，在SS 使用期間hs-TnT 的變化，不符合心肌梗死動態(tài)演變規(guī)律，3 月9 日復(fù)查心臟彩超未發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性異常，既往無心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史，故考慮SS 導(dǎo)致心肌炎。

圖1 2023 年2 月25 日正常心電圖

圖2 藥物性皮炎

圖3 2023 年3 月7 日異常心電圖

2 討論

RM 是SS 所致最嚴(yán)重的ADR，發(fā)病率約為每年3.4 例/10 萬[9-10]。RM 是各種原因引發(fā)的橫紋肌細胞損傷，導(dǎo)致毒性細胞內(nèi)容物和MYO 進入體循環(huán)引發(fā)電解質(zhì)失平衡、酸堿紊亂、凝血功能異常、腎功能障礙等癥狀，典型實驗室指標(biāo)以CK 大于10 倍參考值上限[11-13]。臨床表現(xiàn)存在個體差異，可表現(xiàn)為肌無力、肌痛、肌紅蛋白尿，也可以表現(xiàn)為急性腎損傷、彌散性血管內(nèi)凝血、筋膜室綜合征、心律失常、無癥狀CK 升高等各種并發(fā)癥[14-15]。SS 所致肌病風(fēng)險可能機制包括：SS 降低膽固醇治療過程中，可通過降低橫紋肌細胞膜穩(wěn)定性、抑制激活三磷酸鳥苷通路、影響蛋白質(zhì)合成、細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)及細胞代謝而導(dǎo)致RM[13,16]。該病例在短時間內(nèi)出現(xiàn)RM，可能的原因是患者存在多項肌病風(fēng)險因素。從患者本身因素，高齡、女性、低體重指數(shù)、亞裔人群、劇烈運動、過量酒精攝入、藥物濫用、未治療的甲狀腺功能減退、肝腎功能不全、膽道阻塞、感染、SS 治療相關(guān)肌病家族史、既往發(fā)生過SS 相關(guān)肌病史、SLCO1B1 基因多態(tài)性、輔酶Q2 基因多態(tài)性均是SS 相關(guān)性肌病的風(fēng)險因素[8,17-21]。從SS 本身因素，不同類型的SS 導(dǎo)致肌病風(fēng)險可能不同。一項關(guān)于不同SS導(dǎo)致肌病風(fēng)險概率比較得出，ATO 導(dǎo)致RM 的風(fēng)險大于氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀[22]。從聯(lián)合用藥上考慮，他汀聯(lián)合貝特類、氟康唑、他克莫司、環(huán)孢霉素等容易誘發(fā)RM 的發(fā)生[23]。SS 所致骨骼肌損傷往往可通過檢測骨骼肌生物標(biāo)志物及時反映骨骼肌損傷。骨骼肌損傷生物標(biāo)志物包括常見的CK、MYO、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶，還有處于臨床研究的生物標(biāo)志物包括脂肪酸結(jié)合蛋白、骨骼肌肌鈣蛋白等[24]。CK 是最常用的評估骨骼肌損傷的生物標(biāo)志物，其包括肌酸激酶MM 亞型、肌酸激酶BB 亞型、CKMB、肌酸激酶Miu 亞型、肌酸激酶Mis 亞型共5 種同工酶，其中CK、CK-MB 檢測易于獲得[24-25]。

心肌炎是一種嚴(yán)重危及心臟功能的臨床急癥，可引起急性心力衰竭、胸痛、暈厥先兆、暈厥、急性心包炎等臨床綜合征，臨床常見MIM、心電圖、心臟彩超或心臟磁共振異常，心肌活檢可發(fā)現(xiàn)心肌細胞間淋巴細胞、巨噬細胞的浸潤[26]。心肌炎常見于病原微生物感染，也可見于毒物、超敏反應(yīng)，最常見的誘因為病毒感染和免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致，該病例并發(fā)心肌炎考慮SS 所致超敏反應(yīng)可能[26]。

SS 同時出現(xiàn)RM、心肌炎十分少見，在該病例的診斷中存在對臨床癥狀、指標(biāo)變化的認識不足，導(dǎo)致未及時停用SS，延長了患者療程。在病程中，未進行連續(xù)監(jiān)測CK 的變化，如果有CK 的指標(biāo)變化，將對診斷RM 更有說服力。該病例并發(fā)心肌炎的診斷不足點在于未行冠狀動脈數(shù)字減影血管造影檢查或冠狀動脈非創(chuàng)傷性血管成像技術(shù)明確冠狀動脈情況以及心臟磁共振檢查進一步提供心肌炎的診斷依據(jù)，在以后的工作中需注意完善檢查鑒別ADR。國內(nèi)外ADR 的判定方法包括多種，除了本例患者采用的評價方法，還包括常用的藥品-事件因果關(guān)系評價方法、諾式評估量表、貝葉斯法等，通過以上評價方法能夠幫助臨床醫(yī)生判定ADR 的發(fā)生[27]。通過檢測SLCO1B1基因及載脂蛋白E 基因多態(tài)性評估SS 治療的肌病風(fēng)險及SS 治療效果，對于中高肌病風(fēng)險或SS 治療無效的患者，可考慮膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 抑制劑等非SS 降脂藥，SS 的長期治療，需要動態(tài)監(jiān)測骨骼肌損傷標(biāo)志物、MIM、ProBNP、肝腎功、電解質(zhì)等，及時發(fā)現(xiàn)指標(biāo)的異常，及時停用SS，避免造成患者嚴(yán)重不良反應(yīng)[8,28]。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。