郭帥熠 汪 帥 田 霖 周振和

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心普通精神科，江蘇無錫 214151

尼古丁依賴是指由于反復(fù)持續(xù)性使用尼古丁所致的功能障礙，并對個人、家庭、社會帶來嚴重的負擔[1-2]。腦回指數(shù)、腦溝深度作為常用的腦研究形態(tài)學(xué)指標，被認為可以反映早期神經(jīng)發(fā)育的變化、評估固有的神經(jīng)元組織和相互聯(lián)系[3-5]。獎賞系統(tǒng)常涉及多個腦區(qū)，被認為在尼古丁依賴中起了重要的作用[6-8]。既往研究多關(guān)注于單一尼古丁依賴程度，對于不同依賴程度的神經(jīng)影像形態(tài)學(xué)研究較少。本研究采用量表評估結(jié)合基于表面的形態(tài)學(xué)（surface-based morphology，SBM）測量方法，對不同尼古丁依賴程度的患者腦形態(tài)學(xué)特征進行分析，為尼古丁依賴的神經(jīng)病理機制提供新的線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年1 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心就診的尼古丁依賴者41例，納入標準：①采用符合精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第5 版中關(guān)于物質(zhì)依賴的診斷標準[9]；②男性；③年齡18～55 歲。排除標準：①有其他物質(zhì)成癮或行為的成癮史；②腦器質(zhì)性病變或嚴重軀體疾??；③其他精神障礙者，如抑郁癥、雙相障礙、精神分裂癥等；④正在接受抗精神藥物治療；⑤有磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查禁忌證。根據(jù)法氏尼古丁依賴測試評分（Fagerstr?m test for nicotine dependence，F(xiàn)TND）將其分為輕度尼古丁依賴組21 例（FTND＜4分），中重度尼古丁依賴組20 例（4≤FTND≤10 分）[10-11]。從南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心及社區(qū)招募無尼古丁依賴的健康者41 名設(shè)為健康對照組，納入標準：①男性；②年齡18～55 歲；③入組前既往吸煙總量＜20 支且過去一年里未吸煙。排除標準同尼古丁依賴者。三組年齡及受教育年限比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審批（WXMHCIRB2016LL017），所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書。

表1 三組年齡、教育年限比較[M（Q）]

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集三組一般人口學(xué)資料，入組當天由一名資深精神科醫(yī)師使用FTND、漢密爾頓抑郁量表-17（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）對其進行評估。

1.2.2 數(shù)據(jù)采集 三組均進行MRI 掃描（Siemens Magnetom Trio，3.0T），獲取大腦三維高分辨率T1 加權(quán)序列。受試者取仰臥位，雙側(cè)外耳內(nèi)塞入隔音耳塞減小噪聲干擾，固定頭部，囑被試閉眼、保持清醒、身體靜止。回波時間3.39 ms，重復(fù)時間2 300 ms，翻轉(zhuǎn)角度9°，視野256 mm×256 mm，矩陣大小256×256，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，矢狀層面160，層厚1.2 mm，總采集時間為303 s。由影像科醫(yī)師審閱全部平掃圖像，MRI 數(shù)據(jù)預(yù)處理使用統(tǒng)計參數(shù)圖軟件（SPM 12）、計算解剖學(xué)工具箱（CAT 12）和SBM 測量方法預(yù)處理。具體步驟：①轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)格式。將原始圖像格式轉(zhuǎn)換成為神經(jīng)影像信息技術(shù)處理方案格式，轉(zhuǎn)換格式后的圖像軸位掃描基線均與前-后聯(lián)合線平行。②分割圖像結(jié)構(gòu)。采用計算解剖學(xué)工具箱的標準腦結(jié)構(gòu)圖像模板，分割出腦白質(zhì)、腦灰質(zhì)及腦脊液。③拓撲校正。通過基于球面函數(shù)的方法修正拓撲錯誤。④空間配準。為了減少被試者因為個體差異帶來的數(shù)據(jù)誤差，本研究利用皮層表面信息的再參數(shù)化生成每個研究對象腦皮層球面圖。⑤空間重采樣。采用半高全寬三維高斯核（20 mm）進行平滑處理。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。偏態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q）]表示，比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用SPM 12 中一般線性模型對影像數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。各組腦溝深度和腦回指數(shù)值比較采用雙樣本t 檢驗。采用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析相關(guān)性。統(tǒng)計結(jié)果使用族系錯誤法（family wise error，F(xiàn)WE）進行多重比較校正，校正后以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組FTND、HAMD-17、HAMA 評分比較

輕、中重度尼古丁依賴組FTND 評分高于健康對照組，中重度尼古丁依賴組高于輕度尼古丁依賴組（P＜0.05）。輕、中重度尼古丁依賴組HAMD-17 評分高于健康對照組，中重度尼古丁依賴組低于輕度尼古丁依賴組（P＜0.05）。輕度尼古丁依賴組HAMA 評分高于健康對照組、中重度尼古丁依賴組（P＜0.05）。見表2。

表2 三組FTND、HAMD-17、HAMA 評分比較[分，M（Q）]

2.2 三組腦溝深度值比較

中重度尼古丁依賴組左后扣帶回腦溝深度蒙特利爾坐標系（Montreal neurological institute，MNI）峰值點坐標：X=-5，Y=-42，Z=23。見圖1。中重度尼古丁依賴組左后扣帶回腦溝深度低于健康對照組（FWE 校正：t=4.64，P=0.032）。輕度尼古丁依賴組腦溝深度與健康對照組、中重度尼古丁依賴組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 中重度尼古丁依賴組腦溝深度差異腦區(qū)

2.3 三組腦回指數(shù)值比較

中重度尼古丁依賴組左頂下緣角回腦回指數(shù)MNI 峰值點坐標：X=-47，Y=-27，Z=44。見圖2。中重度尼古丁依賴組左頂下緣角回腦回指數(shù)低于輕度尼古丁依賴組（FWE 校正：t=4.92，P=0.032）。輕、中重度尼古丁依賴組腦回指數(shù)與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖2 中重度尼古丁依賴組腦回指數(shù)值差異腦區(qū)

2.4 尼古丁依賴者臨床量表評分與腦溝深度值、腦回指數(shù)值相關(guān)性分析

中重度尼古丁依賴組左舌回的腦回指數(shù)值MNI峰值點坐標：X=-24，Y=-59，Z=-10。中重度尼古丁依賴組左舌回腦回指數(shù)與FTND 評分呈正相關(guān)（rs=0.80，P=0.034）。

3 討論

既往研究發(fā)現(xiàn)，后扣帶回至前外側(cè)額葉皮層功能連接與尼古丁依賴嚴重程度相關(guān)。FTND 評分與后扣帶回至右外側(cè)前額葉皮層功能連接強度呈負相關(guān)[12]。而在擴散譜成像研究中，青少年尼古丁和大麻使用的相互作用與雙側(cè)扣帶回廣義分數(shù)各向異性（generalized fractional anisotropy，GFA）呈正相關(guān)。尼古丁依賴者吸食大麻量與扣帶回GFA 呈正相關(guān)，吸食大麻也可改變扣帶回的體積[13-14]。GFA 可以較為精確地反映神經(jīng)元軸突、髓鞘的完整性。結(jié)合本研究結(jié)果，提示尼古丁依賴程度越重，扣帶回白質(zhì)、灰質(zhì)損傷程度越趨近于吸食大麻損傷。

頂下緣角回通常被認為與認知功能相關(guān)[15-16]。研究表明，尼古丁依賴者后扣帶回所在默認模式網(wǎng)絡(luò)與小腦功能連接異常[17]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，青少年吸煙者頂下緣角回功能異常[18]。一項靜息態(tài)功能連接（resting-state functional connectivity，rsFC）研究提示男性吸煙者的頂下葉和島葉間的rsFC 與FTND 評分呈正相關(guān)，前扣帶回與島葉間的rsFC 與FTND 呈負相關(guān)[19]。成年男性吸煙者中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、黑質(zhì)與右頂下葉、后扣帶回的rsFC 降低[20]。上述研究表明，扣帶回、頂下緣角回的結(jié)構(gòu)或功能的異?？梢泽w現(xiàn)尼古丁依賴患者的情緒異常、認知功能障礙等，但本研究中不同程度的尼古丁依賴患者腦溝深度、腦回指數(shù)與HAMA、HAMD-17 并無相關(guān)性，可能與樣本量偏小、被試性別選擇單一及缺乏縱向研究等有關(guān)。對于不同程度依賴患者涉及語言、工作記憶的相關(guān)腦區(qū)有不同程度功能、結(jié)構(gòu)的變化，此后仍需完善大樣本量、多角度縱向研究，以明確扣帶回、頂下緣角回及其與其他腦區(qū)之間的協(xié)同變化機制。

舌回常被認為與物質(zhì)成癮相關(guān)[21]。當吸煙渴求未予以滿足時，右側(cè)僵核至左側(cè)舌回的rsFC 升高[22]。在一項meta 分析中，慢性吸煙者右舌回灰質(zhì)體積增加[23]。而青少年電子煙使用者的視覺處理/注意與舌回有一定相關(guān)性[24]。另外，舌回也被認為與網(wǎng)絡(luò)成癮相關(guān)[25-26]。本研究中，中重度尼古丁依賴患者左舌回腦回指數(shù)與FTND 評分呈正相關(guān)，提示尼古丁依賴程度的加深可能與舌回的結(jié)構(gòu)性改變有關(guān)，與既往研究結(jié)果保持一致。尼古丁依賴患者HAMA、HAMD-17 評分與腦回指數(shù)無相關(guān)，提示若尼古丁依賴患者不合并抑郁癥，腦回指數(shù)可能并不會受到抑郁癥相關(guān)腦區(qū)變化的影響。

本研究為橫斷面研究，樣本量相對較小，未能對年齡進行分層，缺少對不同年齡區(qū)間尼古丁依賴者腦形態(tài)學(xué)變化的探索。在將來的研究中可進一步擴大樣本量，結(jié)合功能MRI 方法，來進一步探索尼古丁依賴對腦結(jié)構(gòu)和腦功能的影響。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。