孫西振 蔣培培 王高峰

安徽省阜陽市人民醫(yī)院中心功能科，安徽阜陽 236000

心房顫動為臨床常見的一種心律失常性疾病，大部分心房顫動患者的左心耳內(nèi)易發(fā)生附壁血栓，故其發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險更高，因此穩(wěn)定心率，防止血栓形成為臨床治療的主要目的[1-2]。大量研究證實，心臟射頻消融術(shù)可有效治療心房顫動，具有無痛、微創(chuàng)、恢復(fù)快速等優(yōu)點，但仍存一定的復(fù)發(fā)及血栓形成風(fēng)險，因此術(shù)后仍需堅持服用抗凝藥物[3]。華法林作為傳統(tǒng)抗凝藥物，可用于預(yù)防靜脈血栓、肺栓塞、局部短暫缺血等多種疾病。研究指出華法林可有效降低心房顫動患者血栓發(fā)生率，但因其易受個體差異、食物或藥物等因素影響，需定期檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR），導(dǎo)致患者用藥依從性較差[4-5]。隨著新型抗凝藥物利伐沙班、達(dá)比加群酯的出現(xiàn)，因其具有半衰期較短，無需監(jiān)測INR 及藥物相互作用少等優(yōu)點，已被廣泛用于骨科術(shù)后預(yù)防靜脈血栓形成，但以上藥物是否適用于預(yù)防心房顫動射頻消融術(shù)后腦卒中尚無明確定論[6-7]?；诖?，本研究將在既往研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討心房顫動射頻消融術(shù)后口服利伐沙班、達(dá)比加群酯、華法林預(yù)防腦卒中的價值，為臨床選擇抗凝藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2022 年10 月在安徽省阜陽市人民醫(yī)院接受治療的120 例心房顫動患者，采用隨機數(shù)字表法分為利伐沙班組、達(dá)比加群酯組、華法林組，每組40 例。利伐沙班組中男21 例，女19 例；年齡30～81 歲，平均（64.93±9.36）歲；心房顫動類型：陣發(fā)性33 例，持續(xù)性7 例；病程2～9 個月，平均（5.33±1.47）個月。達(dá)比加群酯組男27 例，女13 例；年齡47～77 歲，平均（65.91±9.30）歲；心房顫動類型：陣發(fā)性29 例，持續(xù)性11 例；病程1～8 個月，平均（5.10±1.19）個月。華法林組男24 例，女16 例；年齡25～86歲，平均（65.45±9.78）歲；心房顫動類型：陣發(fā)性30 例，持續(xù)性10 例；病程2～7 個月，平均（5.45±1.32）個月。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)安徽省阜陽市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（[2019]文073 號）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)心電圖明確診斷為非瓣膜性心房顫動[8]；②接受心臟射頻消融術(shù)治療；③患者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書；④入組前6 個月無腦卒中病史。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在認(rèn)知功能障礙；②合并肝、腎等臟器功能異常；③存在抗凝、消融禁忌證；④對本研究藥物過敏。

1.4 治療方法

所有患者均由同一手術(shù)小組進(jìn)行心房顫動射頻消融術(shù)治療，術(shù)后常規(guī)服用抗凝藥物。利伐沙班組：利伐沙班（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號：20180321，規(guī)格：15 mg），口服，15 mg/次，1 次/d。達(dá)比加群酯組：達(dá)比加群酯（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20170421，規(guī)格：110 mg），口服，110 mg/次，2 次/d。華法林組：華法林（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20190910，規(guī)格：2.5 mg），口服，起始劑量2.5 mg/次，1次/d，每隔3 d 復(fù)查凝血酶原時間（prothrombintime，PT）及INR，依據(jù)INR 目標(biāo)值2.0～3.0，華法林每次用量可增減0.625 mg。所有患者均治療3 個月。

1.5 觀察指標(biāo)

①治療3 個月，比較三組治療前后凝血功能，使用凝血分析儀STAGO-EVOLUTION（STAGO）檢測PT、INR 及活化部分凝血酶原時間（activited partial thomboplastin time，APTT）水平，比較三組治療前后超敏C反應(yīng)蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平，采用免疫比濁法檢測hs-CRP，采用循環(huán)酶法檢測水平Hcy，試劑盒均來自威尚生物技術(shù)（合肥）有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。②隨訪6 個月，比較血栓及出血事件發(fā)生率，依據(jù)CT、MRI 等影像學(xué)結(jié)果明確缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、體循環(huán)栓塞發(fā)生情況，血紅蛋白下降≥50 g/L、血細(xì)胞比容下降≥15%或需輸血治療診斷為嚴(yán)重出血；皮下瘀斑、血尿、牙齦出血等診斷為輕微出血。③比較三組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后hs-CRP、Hcy 水平比較

治療后三組hs-CRP、Hcy 水平均較治療前降低，且利伐沙班組和達(dá)比加群酯組hs-CRP、Hcy 水平低于華法林組（P＜0.05），利伐沙班組與達(dá)比加群酯組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 三組治療前后hs-CRP、Hcy 水平比較（±s）

表1 三組治療前后hs-CRP、Hcy 水平比較（±s）

注F1、P1 為三組治療前比較；F2、P2 為三組治療后比較。與華法林組治療后比較，aP＜0.05。hs-CRP：超敏C 反應(yīng)蛋白；Hcy：同型半胱氨酸。

2.2 三組治療前后凝血功能比較

治療后三組INR、PT、APTT 均高于治療前，且利伐沙班組和達(dá)比加群酯組INR、PT、APTT 低于華法林組（P＜0.05），利伐沙班組與達(dá)比加群酯組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組治療前后凝血功能比較（±s）

表2 三組治療前后凝血功能比較（±s）

注F1、P1 為三組治療前比較；F2、P2 為三組治療后比較。與華法林組治療后比較，aP＜0.05。INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比率；PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血酶原時間。

2.3 三組血栓及出血事件發(fā)生率比較

三組血栓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組輕微出血發(fā)生率兩兩比較，達(dá)比加群酯組低于華法林組（P＜0.05）；利伐沙班組與華法林組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三組血栓及出血事件發(fā)生率比較[例（%）]

2.4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

三組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

近年來心房顫動發(fā)生率持續(xù)上升，過量飲酒、運動、過激情緒等均會導(dǎo)致心房電活動紊亂，進(jìn)而引發(fā)心力衰竭、心肌梗死、腦卒中等一系列心腦血管并發(fā)癥，嚴(yán)重者危及患者生命[9-10]。射頻消融術(shù)是目前臨床治療心房顫動的常用手術(shù)方式，大部分患者經(jīng)射頻消融治療后可得到根治，但射頻消融過程將對心內(nèi)膜造成一定損傷，激活凝血酶促進(jìn)血栓形成，因此術(shù)后仍需堅持抗凝治療[11-12]。目前口服抗凝藥物是射頻消融術(shù)后預(yù)防出血事件及腦卒中發(fā)生的主要措施，但抗凝藥物種類繁多，各有優(yōu)缺點，如何選擇仍是臨床爭議重點[13]。

本研究結(jié)果顯示，三組血栓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但利伐沙班組與達(dá)比加群酯組輕微出血發(fā)生率低于華法林組，且治療后三組INR、PT、APTT 均有所上升，提示三種藥物均可有效預(yù)防血栓栓塞，降低術(shù)后腦卒中發(fā)生率，但利伐沙班與達(dá)比加群酯預(yù)防出血的效果更佳，與張學(xué)琴等[14]、丁征等[15]研究結(jié)果一致。分析原因是華法林通過拮抗維生素K，抑制肝細(xì)胞中凝血因子合成，改善凝血功能，但其起效較慢且半衰期長，且易受飲食影響難以控制，過量服用后具有較高的出血風(fēng)險，需定期監(jiān)測凝血功能并調(diào)整劑量[16-17]。利伐沙班通過直接作用于Xa 因子，阻斷Xa 因子的活性位點抑制凝血酶及纖維蛋白生成，進(jìn)而發(fā)揮抗凝作用，且此藥起效快，可于用藥后2～4 h 到達(dá)血藥濃度峰值，故預(yù)防出血事件的效果更為顯著[18-19]。達(dá)比加群酯則通過抑制凝血酶阻礙纖維蛋白原裂解，預(yù)防血栓形成，且無明顯的藥物、食物相互作用[20]。利伐沙班組、達(dá)比加群酯與華法林相比無需定期檢測凝血功能，可有效提高患者用藥依從性，進(jìn)一步提高防治效果[21]。炎癥反應(yīng)不僅與心肌損傷程度密切相關(guān)，亦將對術(shù)后患者恢復(fù)進(jìn)程、預(yù)后情況造成一定影響。周江榮等[22]、孟慶紅等[23]研究指出，手術(shù)創(chuàng)傷將促使炎癥因子水平上升，增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，其中hs-CRP 和Hcy 水平與心房顫動及術(shù)后血栓事件的發(fā)生關(guān)系密切。本研究結(jié)果顯示，治療后利伐沙班組與達(dá)比加群酯組hs-CRP、Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但均低于華法林組，提示利伐沙班與達(dá)比加群酯更利于降低術(shù)后炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步改善凝血功能，與韓媛等[24]研究結(jié)果一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示三種藥物均可安全有效預(yù)防射頻消融術(shù)后腦卒中的發(fā)生，與陳愿[25]的研究結(jié)果相符。

綜上所述，利伐沙班、達(dá)比加群酯、華法林3 種藥物均可有效預(yù)防心房顫動射頻消融術(shù)后腦卒中的發(fā)生，但利伐沙班與達(dá)比加群酯更利于降低出血風(fēng)險，改善凝血功能，調(diào)節(jié)hs-CRP、Hcy 水平，更為安全可靠。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。