王朝永, 陳德燕, 吳雙士, 阮彬家, 詹萬達(dá), 魏范昊, 王永祥, 3

(1. 揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚州, 225001; 2. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 南京, 210000;3. 揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院 骨科, 江蘇 揚州, 225001)

亞精胺是一種多胺類的小分子芳香族化合物,在神經(jīng)中含量較高并廣泛參與生物體內(nèi)諸如調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞衰老、氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)以及腫瘤等生理病理過程[1]。亞精胺在神經(jīng)系統(tǒng)中不僅參與調(diào)控神經(jīng)的生長發(fā)育與生理功能,在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也扮演重要角色[2-3]。神經(jīng)損傷性疾病主要是由外傷、血管病變、感染等原因引起的一系列病理生理事件,導(dǎo)致神經(jīng)功能受損,患者可出現(xiàn)感覺運動功能障礙,甚至癱瘓、死亡[4]。不同于神經(jīng)退行性疾病,目前臨床中對于神經(jīng)損傷性疾病如腦外傷、脊髓損傷、卒中、周圍神經(jīng)損傷的治療主要圍繞在急性期的抗炎、減輕水腫、營養(yǎng)神經(jīng)等方面。慢性期進(jìn)行促進(jìn)肢體活動的康復(fù)鍛煉、促進(jìn)神經(jīng)再生以及細(xì)胞移植等治療[5-7],然而實際上神經(jīng)損傷后的修復(fù)仍存在著諸多問題[8]。隨著關(guān)于亞精胺及其他多胺在神經(jīng)退行性疾病中作用的研究越來越多,其在神經(jīng)損傷性疾病中的作用也漸漸引起了國內(nèi)外研究者[1, 9-11]更廣泛的關(guān)注。本研究圍繞亞精胺對神經(jīng)損傷性疾病中的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 亞精胺與細(xì)胞自噬

自噬是一種細(xì)胞通過清除受損蛋白質(zhì)及失用細(xì)胞器以維持穩(wěn)定狀態(tài)的方式,自噬不足或自噬過度都對細(xì)胞有不利影響[12-15]。研究[16]認(rèn)為神經(jīng)細(xì)胞在損傷初期存在自噬不足,如自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)受抑制、自噬啟動受限以及自噬通量受阻等情況可能加重神經(jīng)損傷[17]。研究[16, 18-19]發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)損傷疾病中,通過促進(jìn)自噬啟動、改善自噬通量,能夠減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡。亞精胺與自噬關(guān)系緊密,有研究[20-21]發(fā)現(xiàn)亞精胺能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的自噬并改善細(xì)胞狀態(tài),是一種自噬的天然調(diào)節(jié)劑。

BHUKEL A等[22]研究發(fā)現(xiàn),亞精胺可直接作用于神經(jīng)突觸進(jìn)行自噬穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),以減緩?fù)挥|老化改善神經(jīng)功能。YANG Y等[23]通過體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)亞精胺能通過促進(jìn)自噬減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷,其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)自噬/凋亡開關(guān)分子Beclin1完成的,亞精胺可抑制Caspase 3介導(dǎo)的Beclin 1剪切,而敲低Beclin1后這種效果被抵消。這項研究表明亞精胺對自噬的作用可能主要通過靶向調(diào)節(jié)Beclin1實現(xiàn)。另一項研究[24]發(fā)現(xiàn)亞精胺可以通過抑制組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶EP300表達(dá),促進(jìn)被抑制的自噬相關(guān)蛋白如ATG5、ATG7、ATG12和LC3的去乙?；M(jìn)而加強自噬。這項研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)亞精胺具有對多個自噬相關(guān)蛋白的促進(jìn)作用,然而在不同的神經(jīng)損傷情況下,其影響自噬機(jī)制的差異研究仍然較少。一項研究[25]認(rèn)為亞精胺可能通過阻止EP300基因的轉(zhuǎn)錄而提升Beclin1、LC3、ULK1等自噬蛋白的水平,從而改善骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中失調(diào)的自噬。最新研究[26]認(rèn)為亞精胺還可以通過促進(jìn)PINK1-PDR1依賴性的線粒體自噬途徑減輕秀麗線蟲的神經(jīng)變性。亞精胺不僅可以促進(jìn)常規(guī)細(xì)胞自噬即“巨自噬”,還對線粒體自噬有著促進(jìn)作用[15]。

上述研究說明亞精胺可以通過促進(jìn)自噬發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,但關(guān)于其機(jī)制的研究仍然缺乏。亞精胺雖目前已被證實有促進(jìn)自噬的作用,但并非所有的神經(jīng)損傷均出現(xiàn)自噬不足,嚴(yán)重的神經(jīng)損傷出現(xiàn)自噬過度,那么具體在亞精胺何種神經(jīng)損傷模型中主要產(chǎn)生了自噬促進(jìn)作用,目前仍有待進(jìn)一步研究。

2 亞精胺與氧化應(yīng)激

神經(jīng)系統(tǒng)中的氧化水平由氧化及抗氧化系統(tǒng)維持著動態(tài)平衡[27],然而病理情況下產(chǎn)生的過量自由基會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷[28],抑制自由基、調(diào)控氧化及抗氧化平衡是目前神經(jīng)損傷的基礎(chǔ)研究和臨床治療中的重要策略[29-30]。國內(nèi)外研究者也開始關(guān)注亞精胺在神經(jīng)疾病中對氧化應(yīng)激的影響,并在不同的研究模型中初步闡釋其改善氧化應(yīng)激的作用[31-32]。

先前有研究[33]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過亞精胺預(yù)處理的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠?qū)?nèi)毒素(LPS)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷有更強的耐受,且亞精胺是通過抑制NF-κB、PI3K/Akt和MAPKs信號通路完成的,該研究初步揭示了亞精胺對神經(jīng)氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)可能是通過作用于多條通路的。BELLé N A等[34]在以大鼠為動物模型的實驗中發(fā)現(xiàn)亞精胺能夠?qū)ι窠?jīng)的氧化應(yīng)激損傷起到保護(hù)作用,該研究發(fā)現(xiàn)喹啉酸(QA)、硝普鈉(SNP)、游離Fe+2誘導(dǎo)神經(jīng)損傷時會產(chǎn)生大量的硫代巴比妥酸活性物(TBARS), 亞精胺對TBARS所產(chǎn)生的自由基具有明顯清除作用。NORO T等[35-36]發(fā)現(xiàn)亞精胺對視神經(jīng)損傷(ONI)小鼠有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用,亞精胺減少了小鼠視神經(jīng)的死亡并延緩視網(wǎng)膜變性,可能是通過抑制一氧化氮合酶(iNOS)減輕氧化應(yīng)激損傷,并抑制細(xì)胞凋亡中ASK1-p38絲裂原活化蛋白激酶通路的激活從而抑制神經(jīng)凋亡。王莉等[37]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)亞精胺能夠通過抑制音猬因子信號通路(SHH信號通路)顯著減輕心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷后的膠原沉積并減輕氧化應(yīng)激損傷。另一項研究[38]發(fā)現(xiàn)亞精胺可以顯著減輕H2O2誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)的氧化應(yīng)激損傷,是通過減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載發(fā)揮作用,而不是通過直接減少活性氧(ROS)的途徑。然而KUMAR V等[39]發(fā)現(xiàn)亞精胺通過降低總體ROS水平來減輕氧化應(yīng)激,過量的亞精胺也會觸發(fā)超氧自由基的產(chǎn)生。以上研究初步表明亞精胺可減輕氧化應(yīng)激所造成的神經(jīng)損傷,其作用可能是通過多條途徑發(fā)揮的。

3 亞精胺與炎癥免疫調(diào)節(jié)

神經(jīng)系統(tǒng)疾病如中風(fēng)、腦外傷、神經(jīng)感染、自身免疫病可導(dǎo)致炎癥過度激活并對神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷[40-42]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多胺含量較高,因而亞精胺在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥免疫調(diào)節(jié)中的作用也引起了研究者的關(guān)注。

有研究[43]初步表明亞精胺廣泛參與神經(jīng)的炎癥免疫調(diào)節(jié)。亞精胺也已經(jīng)被證實具有在神經(jīng)系統(tǒng)中抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥的能力[33, 44-45]。YANG Q等[46]在自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中證明了亞精胺的抗炎作用,該研究表明亞精胺可以抑制EAE鼠神經(jīng)細(xì)胞中的白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素12(IL-12)和CD80的表達(dá),同時增加巨噬細(xì)胞中精氨酸酶1(Arg1)從而減輕神經(jīng)炎癥損傷。JAMWAL S等[47]在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)亞精胺對QA誘導(dǎo)的興奮性損傷有著顯著的神經(jīng)保護(hù)作用,亞精胺能顯著減少Q(mào)A處理后升高的TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子水平。徐麒麟等[48]檢測了亞精胺處理后小鼠組織炎癥因子水平,發(fā)現(xiàn)不同劑量的亞精胺發(fā)揮的作用也不相同,低濃度的亞精胺可抑制炎癥因子發(fā)揮抗炎作用,而高濃度的亞精胺不僅沒有抗炎癥的作用,還可能加重炎癥反應(yīng)。另一項實驗研究[49]發(fā)現(xiàn)多胺可通過涉及GluN2B受體的機(jī)制防止LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥損傷并改善小鼠記憶缺陷。最近的一項研究[50]發(fā)現(xiàn)亞精胺可通過線粒體活性氧(mtROS)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞由促炎型向抗炎型極化以抑制過度的炎癥,亞精胺可以推動由mtROS依賴性的AMPK激活、Hif-1α穩(wěn)定和巨噬細(xì)胞自噬誘導(dǎo)驅(qū)動的抗炎程序。亞精胺在神經(jīng)炎癥損傷期間對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)有積極影響,但是具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

4 亞精胺代謝在神經(jīng)損傷疾病中的作用

亞精胺不僅在人體細(xì)胞內(nèi)合成,還可以從食物中攝取或經(jīng)腸道細(xì)菌分解代謝產(chǎn)生,亞精胺代謝在多胺代謝中扮演著重要的角色,在神經(jīng)損傷等病理情況下,亞精胺及多胺代謝出現(xiàn)異?？赡芗又厣窠?jīng)損傷[10, 51]。

劉宏偉等[52]在大鼠腦損傷研究中發(fā)現(xiàn),損傷早期腐胺水平升高,而精亞胺、精胺水平降低,他們還發(fā)現(xiàn)大鼠局灶腦缺血再灌注損傷后多胺氧化酶(PAO)的活性增高可能促使腐胺蓄積,加重了神經(jīng)細(xì)胞損傷[53]。HUANG J X等[11]發(fā)現(xiàn)具有嚴(yán)重的創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)患者的血清亞精胺含量顯著降低,給予外源性亞精胺可降低炎性細(xì)胞因子和TBI生物標(biāo)志物水平,同時顯著改善TBI小鼠的腦水腫及神經(jīng)細(xì)胞死亡并促進(jìn)運功恢復(fù)。一項研究[54]通過檢測人群血清中亞精胺含量并追蹤中風(fēng)事件發(fā)生的情況,發(fā)現(xiàn)血清亞精胺濃度高于205.9 nmol/L的個體中風(fēng)風(fēng)險更高,提示血清亞精胺水平與中風(fēng)風(fēng)險之間存在密切關(guān)系,說明血中亞精胺及其他多胺的代謝產(chǎn)物或可作為臨床判斷疾病嚴(yán)重及預(yù)后的指標(biāo)。SMIRNOVA O A等[31]的研究不僅證實了精胺可清除ROS保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷,還指出氧化應(yīng)激損傷后可導(dǎo)致多胺代謝的失衡,可能是氧化應(yīng)激改變了催化多胺合成、代謝的關(guān)鍵酶如ODC1、亞精胺/精胺 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(SSAT)、乙酰多胺氧化酶(APAO)等酶的活性。

近期一項研究[55]指出多胺在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中作為一種關(guān)鍵調(diào)控信號分子,多胺穩(wěn)態(tài)的失調(diào)可能降低多胺的神經(jīng)保護(hù)作用甚至加速病理情況下的神經(jīng)細(xì)胞死亡。有研究[56]認(rèn)為, SSAT作為多胺代謝途徑中的重要穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑,可維持細(xì)胞中亞精胺代謝平衡。ZAHEDI K等[57]發(fā)現(xiàn)大鼠腦損傷后神經(jīng)內(nèi)多胺穩(wěn)態(tài)被破壞,產(chǎn)生導(dǎo)致繼發(fā)性損傷的有毒代謝物,且損傷后SSAT轉(zhuǎn)錄水平在同側(cè)皮質(zhì)和海馬體TBI后亞急性增加,說明SSAT這類多胺代謝關(guān)鍵酶在神經(jīng)損傷疾病中非常重要。有研究[58]發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞對亞精胺等多胺有著的高親和力的攝取系統(tǒng),其中有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運蛋白3(OCT3)可能是關(guān)鍵分子,當(dāng)神經(jīng)老化或損傷時OCT3的異常會影響星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)多胺代謝的穩(wěn)態(tài)并加重神經(jīng)損傷。這也說明,多胺代謝不能僅關(guān)注一種神經(jīng)細(xì)胞的多胺代謝情況,要從整個神經(jīng)系統(tǒng)甚至全身代謝的角度來看。SCHROEDER S等[10]研究發(fā)現(xiàn),膳食補充的亞精胺可通過小鼠的血腦屏障并促進(jìn)海馬eIF5A羥腐胺賴氨酸作用(hypusination)和線粒體功能。由此可見,神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能影響到局部的多胺代謝的穩(wěn)態(tài),通過調(diào)節(jié)以亞精胺為主的多胺水平或干預(yù)其代謝途徑中的關(guān)鍵酶等途徑可重建多胺代謝平衡,減輕神經(jīng)損傷。

5 總結(jié)與展望

亞精胺為多胺代謝中的重要中間產(chǎn)物,存在于機(jī)體的生理病理過程中。研究[10]發(fā)現(xiàn)其不僅能夠延緩神經(jīng)系統(tǒng)的退行性改變,還對神經(jīng)損傷有保護(hù)作用。本文圍繞近年來關(guān)于神經(jīng)損傷性疾病中亞精胺的神經(jīng)保護(hù)作用的研究,從調(diào)控自噬、抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)炎癥免疫及調(diào)節(jié)多胺代謝的角度對其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。然而,亞精胺的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制目前還未完全清楚,因此對其在不同神經(jīng)損傷模型中作用進(jìn)行研究具有重要意義。在不同的神經(jīng)損傷模型中,亞精胺的神經(jīng)保護(hù)作用可能通過多條途徑協(xié)同發(fā)揮作用。目前看來,亞精胺的神經(jīng)保護(hù)作用已被初步證實,對亞精胺神經(jīng)保護(hù)作用的進(jìn)一步機(jī)制探索可能發(fā)現(xiàn)新的神經(jīng)保護(hù)靶點,這將為亞精胺的作用機(jī)制研究與臨床應(yīng)用提供新的思路,為臨床患者帶來福音。