楊 雷,宮敬智,李 楠

多發(fā)性骨髓瘤為造血系統(tǒng)常見惡性腫瘤,發(fā)病隱匿,通常發(fā)生于中老年群體,隨著社會(huì)老齡化趨勢(shì)加劇,患病人數(shù)不斷增多[1-2]。有調(diào)查顯示,我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率約十萬分之一,約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的20%[3]。多發(fā)性骨髓瘤主要表現(xiàn)為單克隆免疫球蛋白及輕鏈異常升高,可引起感染、貧血、高鈣血癥、骨痛及腎臟損傷等,嚴(yán)重威脅患者生命安全[4-5]。目前,臨床對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤尚無特效療法,聯(lián)合化療仍為其最有效治療手段,但化療后患者出現(xiàn)的一系列毒副反應(yīng),如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、感染及靜脈血栓等,嚴(yán)重影響化療效果[6-7]。中醫(yī)療法遵循辨證施治、整體觀等原則,在惡性腫瘤化療增效減毒方面頗具優(yōu)勢(shì)[8]。中醫(yī)補(bǔ)氣養(yǎng)血經(jīng)典用藥黃芪、當(dāng)歸配伍藥食皆宜,療效確切?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí),黃芪、當(dāng)歸可促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù),加速骨質(zhì)形成,預(yù)防靜脈血栓形成,是減輕化療后毒副反應(yīng)方劑中的常用藥物[9-10]。本研究選取160例多發(fā)性骨髓瘤患者,通過觀察其血清生化標(biāo)志物、毒副反應(yīng)發(fā)生情況等,系統(tǒng)性評(píng)價(jià)黃芪注射液、當(dāng)歸注射液聯(lián)合VTD方案(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)的療效及安全性,以期為多發(fā)性骨髓瘤臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2022年12月張家口市第一醫(yī)院收治的160例多發(fā)性骨髓瘤。納入標(biāo)準(zhǔn):符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[11],屬中醫(yī)氣虛血瘀證;預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上;納入本研究前未接受其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有白血病等其他血液系統(tǒng)疾病;合并自身免疫性疾病;伴急慢性感染;合并慢性腎臟疾病;伴有重要器官或組織嚴(yán)重疾病;過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镉惺褂媒?伴有精神或認(rèn)知障礙;治療依從性不佳,不能堅(jiān)持完成治療;因其他因素中斷治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為聯(lián)合組、黃芪組、當(dāng)歸組、對(duì)照組,每組40例。4組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)及ISS分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)張家口市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(審批號(hào):2022-KY-61),所有患者均簽署本研究知情同意書。

表1 4組多發(fā)性骨髓瘤一般資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組予以VTD方案,每療程第1、4、8、11天予硼替佐米(江蘇誠(chéng)康藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20234692)1.3 mg/m2皮下注射,每療程第1～4、9～12、17～20天予地塞米松(吉林百年漢克制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20046103)20 mg/d靜脈注射,沙利度胺(常州制藥廠有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H32026130)起始劑量75～100 mg/d,每周增加50 mg/d,直至200 mg/d,每晚睡前溫水吞服,4周后重復(fù)用藥。黃芪組予以黃芪注射液聯(lián)合VTD方案,黃芪注射液(黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z23020862)40 mL加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注,1/d,連續(xù)用藥7 d,4周后重復(fù)用藥;VTD方案同對(duì)照組。當(dāng)歸組予以當(dāng)歸注射液聯(lián)合VTD方案,當(dāng)歸注射液(江西鐘山藥業(yè)有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z36020402)40 mL加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注,1/d,連續(xù)用藥7 d,4周后重復(fù)用藥;VTD方案同對(duì)照組。聯(lián)合組予以黃芪注射液、當(dāng)歸注射液聯(lián)合VTD方案,黃芪注射液、當(dāng)歸注射液及VTD方案分別同黃芪組、當(dāng)歸組及對(duì)照組。4周為1個(gè)療程,連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1)臨床療效:參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]評(píng)估療效,分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展,完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定記為總有效。

2)毒副反應(yīng):參考國(guó)際腫瘤化療藥物通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版(CTCAE 4.0)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

3)血生化指標(biāo):治療前及治療2、4個(gè)療程后,收集空腹肘靜脈血5 mL,3 000 r/min離心取血清,采用免疫透射比濁法測(cè)定游離輕鏈-κ(FLC-κ)、FLC-λ及β2-微球蛋白(β2-MG),采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定堿性磷酸酶(ALP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平,采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定總Ⅰ型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽(TPINP)、骨鈣素(BGP)水平。

4)生活質(zhì)量:采用卡氏體力狀況評(píng)分評(píng)定生活質(zhì)量[13],治療4個(gè)療程后評(píng)分增加10分以上為生活質(zhì)量提高,評(píng)分增加或減少10分及以內(nèi)為穩(wěn)定,評(píng)分減少10分以上為降低。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組、黃芪組、當(dāng)歸組總有效率均高于對(duì)照組(P<0.05)。但聯(lián)合組、黃芪組及當(dāng)歸組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組多發(fā)性骨髓瘤臨床療效比較[例(%)]

2.2 毒副反應(yīng)發(fā)生率

聯(lián)合組、黃芪組、當(dāng)歸組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、感染及周圍神經(jīng)病變發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。但聯(lián)合組、黃芪組及當(dāng)歸組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 4組多發(fā)性骨髓瘤毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

2.3 腫瘤相關(guān)血生化指標(biāo)

4組治療前IL-6、CRP及β2-MG比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2、4個(gè)療程后,4組IL-6、CRP及β2-MG均較治療前下降,且聯(lián)合組低于黃芪組、當(dāng)歸組、對(duì)照組,黃芪組、當(dāng)歸組低于對(duì)照組(P<0.05)。但黃芪組與當(dāng)歸組IL-6、CRP及β2-MG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 4組多發(fā)性骨髓瘤腫瘤相關(guān)血生化指標(biāo)比較

2.4 FLC-κ和FLC-λ

4組治療前FLC-κ、FLC-λ比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2、4個(gè)療程后,4組FLC-κ、FLC-λ均較治療前下降,且聯(lián)合組低于黃芪組、當(dāng)歸組、對(duì)照組,黃芪組、當(dāng)歸組低于對(duì)照組(P<0.05)。但黃芪組與當(dāng)歸組FLC-κ、FLC-λ比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 4組多發(fā)性骨髓瘤FLC-κ和FLC-λ比較

2.5 骨代謝指標(biāo)

4組治療前ALP、TPINP、BGP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2、4個(gè)療程后,4組ALP、BGF均較治療前升高,TPINP較治療前下降;且聯(lián)合組ALP、BGP高于黃芪組、當(dāng)歸組、對(duì)照組,TPINP低于黃芪組、當(dāng)歸組、對(duì)照組;黃芪組、當(dāng)歸組ALP、BGP高于對(duì)照組,TPINP低于對(duì)照組(P<0.05)。但黃芪組與當(dāng)歸組ALP、TPINP、BGP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 4組多發(fā)性骨髓瘤骨代謝指標(biāo)比較

2.6 生活質(zhì)量

聯(lián)合組、黃芪組、當(dāng)歸組生活質(zhì)量提高率均高于對(duì)照組(P<0.05)。但聯(lián)合組、黃芪組及當(dāng)歸組生活質(zhì)量提高率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 4組多發(fā)性骨髓瘤生活質(zhì)量改善情況比較[例(%)]

3 討論

隨著臨床對(duì)多發(fā)性骨髓瘤治療研究的不斷深入,VTD方案成為該病化療最常用方案,該方案可通過對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者免疫功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,抑制血管生成及細(xì)胞增殖,改善骨髓內(nèi)環(huán)境,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,達(dá)到疾病治療目的[14]。但近年來有學(xué)者指出,VTD方案可增加血液學(xué)毒性、靜脈血栓、感染及周圍神經(jīng)病變等風(fēng)險(xiǎn)[15]。作為一種蛋白酶體抑制劑,硼替佐米可用于治療多發(fā)性骨髓瘤,但其誘發(fā)的骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變等毒副反應(yīng),會(huì)使患者化療耐受性下降[16-17]。沙利度胺屬于免疫調(diào)節(jié)劑,可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,但其聯(lián)合化療藥物使用后,患者可能出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、感染、骨髓抑制等[18]。因此,選擇一種對(duì)多發(fā)性骨髓瘤VTD方案具有增效減毒作用的輔助治療方案尤為關(guān)鍵。

中醫(yī)學(xué)并無多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)記載,根據(jù)病因病機(jī)將其歸屬于“骨蝕”“虛勞”“骨痹”等范疇,多因先天稟賦不足或后天失養(yǎng)所致,由肝虧腎虛、邪毒侵襲、氣血運(yùn)行不暢、經(jīng)絡(luò)瘀阻、骨骼失于濡養(yǎng)引發(fā)。其病機(jī)為氣虛血瘀,而化療本身即為邪毒,正氣傷伐,致使患者氣虛血瘀、經(jīng)絡(luò)瘀阻加劇。因此,本研究予以中醫(yī)補(bǔ)氣養(yǎng)血經(jīng)典藥物黃芪、當(dāng)歸以補(bǔ)氣養(yǎng)血、化瘀通絡(luò)。黃芪味甘、性溫,可補(bǔ)中益氣、散結(jié)化瘀;當(dāng)歸味甘、性溫,具有補(bǔ)血、化瘀、活血之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,補(bǔ)血活血中藥通常具有加速成骨細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)等作用,還可一定程度預(yù)防靜脈血栓形成,減輕化療后周圍神經(jīng)病變[19-20]。本研究中,聯(lián)合組、黃芪組、當(dāng)歸組總有效率及生活質(zhì)量提高率均高于對(duì)照組,骨髓抑制、感染、胃腸道反應(yīng)及周圍神經(jīng)病變發(fā)生率均低于對(duì)照組。提示黃芪注射液、當(dāng)歸注射液聯(lián)合應(yīng)用在發(fā)揮活血化瘀作用的同時(shí),可扶正固本、益氣補(bǔ)血,標(biāo)本同治,增強(qiáng)多發(fā)性骨髓瘤患者化療效果,降低毒副反應(yīng)發(fā)生率,增效減毒作用較為顯著,有助于改善患者生活質(zhì)量。

值得注意的是,本研究聯(lián)合組、黃芪組與當(dāng)歸組在療效、毒副反應(yīng)發(fā)生率及生活質(zhì)量方面比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,推測(cè)原因可能與本研究選取樣本量較小有關(guān)。多發(fā)性骨髓瘤患者病情改善過程中涉及血液生化方面的變化,該變化較為客觀,可更為精確地評(píng)價(jià)療效。為此,本研究觀察多發(fā)性骨髓瘤患者治療期間血清生化指標(biāo)水平變化,發(fā)現(xiàn)治療2、4個(gè)療程后,4組IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP均較治療前下降,ALP、BGP均較治療前升高。IL-6、CRP作為重要炎性因子,參與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及機(jī)體免疫調(diào)節(jié)等過程[21];β2-MG是反映多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖活性的小分子球蛋白[22];FLC-κ、FLC-λ為判斷漿細(xì)胞良惡性的重要標(biāo)準(zhǔn),在多發(fā)性骨髓瘤診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)中具有重要意義[23];ALP、TPINP、BGP屬于骨代謝指標(biāo),可反映骨形成與吸收平衡[24]。因此,本研究多發(fā)性骨髓瘤患者治療后IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP下降,ALP、BGP升高,提示黃芪注射液、當(dāng)歸注射液及VTD方案治療多發(fā)性骨髓瘤均具有一定效果。

本研究進(jìn)一步分析顯示,治療2、4個(gè)療程后,聯(lián)合組IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP低于黃芪組、當(dāng)歸組、對(duì)照組,ALP、BGP高于黃芪組、當(dāng)歸組、對(duì)照組;且黃芪組、當(dāng)歸組IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP低于對(duì)照組,ALP、BGP高于對(duì)照組。充分說明,黃芪注射液、當(dāng)歸注射液均可輔助VTD方案治療多發(fā)性骨髓瘤,效果更為顯著。分析原因:1)黃芪、當(dāng)歸除可誘導(dǎo)骨髓造血細(xì)胞集落,促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖,有效緩解骨髓抑制狀態(tài),還可改善骨髓基質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)及黏附,減少破骨細(xì)胞數(shù),改善骨代謝,從而緩解骨量丟失[25];2)黃芪中的黃芪甲苷及當(dāng)歸主要成分阿魏酸具有促造血及增強(qiáng)免疫的功能,而黃芪多糖與當(dāng)歸多糖具有抗腫瘤功效[26]。因此,黃芪與當(dāng)歸聯(lián)合應(yīng)用,可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能及抗癌能力。

綜上所述,黃芪注射液、當(dāng)歸注射液聯(lián)合VTD方案治療多發(fā)性骨髓瘤,可有效增強(qiáng)機(jī)體免疫功能及抗癌能力,毒副反應(yīng)發(fā)生率較低,效果頗佳,可為多發(fā)性骨髓瘤治療提供新思路。但本研究樣本量較小,且未開展藥理學(xué)方面的相關(guān)機(jī)制研究,有待臨床日后擴(kuò)大樣本量,并通過藥理學(xué)試驗(yàn)探討其作用機(jī)制。