王 翠,李亞玲

宮頸癌是女性常見生殖道惡性腫瘤,是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國宮頸癌患者近年一直呈顯著增加趨勢[1],2020年約有11.0萬新發(fā)病例。宮頸癌患者主要治療方案包括手術(shù)、(化)放療[2]或全身化療。即便經(jīng)過綜合治療,其2年內(nèi)復(fù)發(fā)率仍為30%～50%,5年內(nèi)生存率僅約16.8%[3]。目前,NCCN指南對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者推薦治療方案的效果極其有限,因此迫切需要新的治療藥物和模式以提高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的生存率,提高生活質(zhì)量。

近年來,以程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為一種新的治療模式,其可靶向阻斷PD-1/PD-L1信號通路,從而有效減少T細(xì)胞的損耗,大大增強(qiáng)腫瘤患者的抗腫瘤應(yīng)答,改善患者預(yù)后[4]。PD-1抑制劑已在肺癌、肝癌、黑色素瘤或腎細(xì)胞癌等多種癌癥中取得了良好的療效[5],在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療中也陸續(xù)取得了突破性的進(jìn)展[6]。2018年,美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)PD-1抑制劑用于化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者,且已取得較好的臨床療效[7]。目前,雖然PD-1抑制劑已經(jīng)是部分癌癥類型治療的組成部分,但是其反應(yīng)在不同的癌癥類型之間會有很大的不同,而PD-1抑制劑治療仍處于宮頸癌臨床研究的初始階段。故本研究旨在分析PD-1抑制劑聯(lián)合全身化療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的臨床效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年2月—2021年6月定州市人民醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌64例。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理學(xué)檢查確診的宮頸鱗狀細(xì)胞癌、腺癌或腺鱗癌;經(jīng)過初始根治性治療6個(gè)月后,影像學(xué)提示盆腔或周圍再次出現(xiàn)可測量和評估的靶病灶宮頸癌患者;Kamofsky評分≥60分;無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶;受試者及家屬均知情且同意,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):合并腦、心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者;盆腹腔彌漫性轉(zhuǎn)移病灶、單純性陰道復(fù)發(fā)宮頸癌、宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌者;使用其他靶向或免疫治療藥物;存在傳染性疾病和(或)不可控制性感染;需應(yīng)用抗凝藥物治療和(或)14 d內(nèi)出現(xiàn)凝血功能異常者;伴有嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知功能障礙者;對本研究藥物過敏或無法耐受放化療者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組各32例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究符合赫爾辛基宣言,且獲得定州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(zx-2021-06),患者均知情同意。

表1 2組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌臨床病理特征比較

1.2 研究方法

對照組給予紫杉醇聯(lián)合順鉑全身化療方案:第1天給予紫杉醇(?？谑兄扑帍S有限公司,國藥準(zhǔn)字H10980170)135～175 mg/m2靜脈滴注,總劑量為270～300 mg;第2～4天給予順鉑(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20023460)30～60 mg/m2靜脈滴注,總劑量為40～90 mg,21 d為1個(gè)周期,共治療3個(gè)周期。

研究組在紫杉醇聯(lián)合順鉑全身化療方案基礎(chǔ)上給予PD-1抑制劑,順鉑靜脈滴注完畢后間隔1 d使用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20190027)200 mg靜脈滴注,每個(gè)治療周期應(yīng)用1次。

治療期間密切觀察患者臨床癥狀,并予以對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1)臨床療效:2組于治療結(jié)束后采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版[8]判定臨床療效。完全緩解(CR):經(jīng)影像學(xué)測定腫瘤病灶完全消失,持續(xù)時(shí)間>4周;部分緩解(PR):經(jīng)影像學(xué)測定腫瘤病灶最大垂直徑乘積較基線水平減少≥50%,持續(xù)時(shí)間>4周;疾病穩(wěn)定(SD):經(jīng)影像學(xué)測定腫瘤病灶最大垂直徑乘積較基線水平減少<50%或增大>25%;疾病進(jìn)展(PD):經(jīng)影像學(xué)測定腫瘤病灶最大垂直徑乘積較基線水平增大≥25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2)鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)、外周血淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞(LMR)及血小板/淋巴細(xì)胞(PLR)指標(biāo):治療前及治療3個(gè)周期后應(yīng)用血細(xì)胞分析儀檢測LMR及PLR的水平,應(yīng)用微粒子酶免疫分析法(試劑盒:美國Abbott Laboratories公司)檢測SCC。

3)Kamofsky評分:治療前及治療3個(gè)周期后應(yīng)用Kamofsky評分量表評價(jià)患者健康情況,依據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為10個(gè)等級,每級10分,共100分,患者健康狀況越好,評分越高。

4)生存情況:門診預(yù)約或電話、微信隨訪2年記錄患者總生存期,隨訪截至2023年6月。

5)毒性作用情況:根據(jù)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版[9]判定患者毒性作用發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效

治療后,研究組ORR和DCR均高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 2組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌近期療效比較[例(%)]

2.2 血清SCC、LMR、PLR比較

治療前,2組血清SCC、LMR、PLR水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)周期后,2組血清SCC、PLR水平較治療前降低,LMR較治療前升高,且研究組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療前后血清SCC、LMR、PLR比較

2.3 Kamofsky評分比較

治療前,2組Kamofsky評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組Kamofsky評分均較治療前升高,且研究組高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療前后Kamofsky評分比較分)

2.4 生存率及生存期比較

所有患者均獲得隨訪。治療后研究組1、2年生存率及總生存期高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌生存率及總生存期比較

2.5 毒性作用發(fā)生情況

2組多數(shù)為1～2級毒性作用。研究組血小板下降和轉(zhuǎn)氨酶升高比例高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2組貧血、白細(xì)胞下降、惡心、腹瀉、乏力等毒性作用發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組中反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率為68.75%,甲狀腺功能減退、皮疹、帶狀皰疹發(fā)生率均為9.38%,過敏發(fā)生率為3.13%,所有患者經(jīng)對癥處理后癥狀消失。見表6。

表6 2組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌毒性作用發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療手段非常有限,該病病灶通常是多發(fā)性,難以實(shí)施手術(shù)或(和)放療。對癥支持處理及系統(tǒng)性姑息性化療是治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的主要手段,雖可一定程度延長患者生命及減輕患者痛苦,提高患者生存質(zhì)量,但患者的治療進(jìn)展總體緩慢,預(yù)后較差,反應(yīng)率僅為13%～36%[10]。因此,尋求新的治療方式,安全有效地提高患者的生存率是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

近年來研究學(xué)者發(fā)現(xiàn),宮頸局部微環(huán)境中免疫功能下降及免疫逃逸現(xiàn)象是促使宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的重要因素[11],免疫治療的出現(xiàn)為晚期宮頸癌的治療帶來了新的希望。PD-1是近年來研究較多的抑制性免疫檢查點(diǎn)。PD-1是CD28/CTLA4家族的一種受體,主要在B細(xì)胞和T細(xì)胞中表達(dá),是一種胞外段、疏水跨膜段和短的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成的40 kDa的Ⅰ型跨膜糖蛋白[12]。PD-1抑制劑可通過阻斷組織細(xì)胞表面的PD-L1和淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合,阻斷PD-1/PD-L1信號通道激活,促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的數(shù)量增殖,激活T淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力,正向調(diào)節(jié)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答功能,抑制促癌細(xì)胞因子的表達(dá),從而達(dá)到避免腫瘤逃逸的目的[12-17]。本研究結(jié)果顯示,治療后,研究組ORR和DCR高于對照組。治療后研究組1、2年生存率及總生存期高于或長于對照組。表明PD-1抑制劑聯(lián)合全身化療治療有降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的趨勢,有效延長患者生存時(shí)間,提高患者的生存率。

SCC屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族,普遍分布在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中,通過增加細(xì)胞遷移和抑制細(xì)胞凋亡在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用,是反映腫瘤負(fù)荷、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及免疫抑制情況的重要指標(biāo)[18]。LMR、PLR是反映全身炎癥反應(yīng)及免疫系統(tǒng)功能的生物標(biāo)志物,而機(jī)體炎癥反應(yīng)極大地影響腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移,同時(shí)參與惡性腫瘤相關(guān)的免疫抑制[19]。本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)周期后,2組血清SCC、PLR水平較治療前降低,LMR較治療前升高,且研究組改善程度優(yōu)于對照組。表明PD-1抑制劑聯(lián)合全身化療治療通過增強(qiáng)T細(xì)胞免疫功能和機(jī)體免疫應(yīng)答,進(jìn)一步提高了患者的反應(yīng)率。分析原因?yàn)?PD-1抑制劑可通過增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答功能,增加化療的反應(yīng),產(chǎn)生有效的抗腫瘤作用[20]。

PD-1抑制劑引起免疫相關(guān)毒性作用一直備受臨床關(guān)注。本研究結(jié)果顯示,2組多數(shù)為1～2級毒性作用。研究組血小板下降和轉(zhuǎn)氨酶升高比例高于對照組,2組貧血、白細(xì)胞下降、惡心、腹瀉、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;研究組中發(fā)生反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥、甲狀腺功能減退、帶狀皰疹、皮疹、過敏等毒性作用,經(jīng)對癥處理后癥狀消失,表明PD-1抑制劑聯(lián)合全身化療治療安全性較高,但需注意骨髓抑制有進(jìn)一步加重可能。

綜上所述,PD-1抑制劑聯(lián)合全身化療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌提高了患者的臨床效果、生存質(zhì)量及生存率,延長了生存期,改善了機(jī)體的炎癥免疫反應(yīng)狀態(tài),毒性作用較少,患者耐受性好,值得進(jìn)一步大樣本量的研究驗(yàn)證本結(jié)論。