何蓉會,黃 瓊,李雙良,謝永瓊,任崇松
抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎是一類致死性的自身免疫性疾病,是一組以血清中能檢測到ANCA為突出特點的系統(tǒng)性小血管炎[1-4],可引起多組織器官損傷與功能障礙,以肺、腎受累最常見,還可累及耳鼻喉、眼、關(guān)節(jié)、心血管、神經(jīng)、胃腸道、皮膚等,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,易漏診或誤診[5-11]。本研究回顧性分析我科2021年7月—2022年7月收治的3例ANCA相關(guān)性血管炎的臨床資料,總結(jié)診治措施、誤診原因與防范措施,提高診治成功率。
【例1】女,63歲。因“咳嗽、咯血、活動后氣促6月余,加重1周余”入院。6個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰,痰中帶血絲,伴活動后心累、氣促,無胸痛、畏寒、發(fā)熱、潮熱、盜汗、下肢水腫,當(dāng)?shù)啬橙裔t(yī)院呼吸科考慮“社區(qū)獲得性肺炎、肺結(jié)核”(檢查結(jié)果未提供),先后予以頭孢他啶、哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉抗感染,止咳祛痰及止血等治療10 d,HRZE/HRE診斷性抗結(jié)核治療,癥狀緩解后出院。1周前上述癥狀再發(fā)加重,氣促較前明顯加重,平地行走即出現(xiàn)氣短、全身無力,胸脹痛,與呼吸活動有關(guān)。1 d前出現(xiàn)頭痛,為枕部頭皮脹痛,伴食欲減退、間斷性臍周絞痛,排便后疼痛緩解。胸部CT:慢性支氣管炎、肺氣腫,繼發(fā)雙肺散在感染,以“肺結(jié)核待排”收入院。查體:慢性病容,貧血貌,皮膚黏膜蒼白,呼吸急促,雙肺呼吸音清,右上肺呼吸音減弱,左上肺呼吸音增強,雙肺可聞及濕啰音,心率78/min,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部、下肢、神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。入院完善醫(yī)技檢查,胃泌素釋放前體77.49 pg/mL,N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白、甲狀腺功能、便常規(guī)、鐵蛋白未見異常,血清鐵4.6 μmol/L;血氧分壓85 mmHg,降鈣素原0.078 ng/mL;白蛋白32.3 g/L,肌酐99 μmol/L。血常規(guī):白細胞7.06×109/L,血紅蛋白63 g/L,網(wǎng)織紅細胞5.18%,血小板177×109/L,超敏C反應(yīng)蛋白49.84 mg/L,紅細胞沉降率145 mm/h。結(jié)核抗體、結(jié)核桿菌γ干擾素釋放試驗、結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗均陰性;痰涂片:未找到抗酸桿菌,痰培養(yǎng):正常菌群生長,痰結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群DNA陰性,利福平耐藥性陰性;G試驗、GM試驗陰性。尿常規(guī):紅細胞80 μL,白細胞103 μL,白細胞酯酶(++),尿蛋白(++)。診斷:咯血原因待查、貧血,給予止咳祛痰、頭孢曲松2 g靜脈滴注抗感染,1/d,輸注紅細胞糾正貧血,吸氧等治療。患者常見肺部感染性疾病篩查陰性,考慮合并腎損傷、貧血、肺部間質(zhì)性病變、診斷性抗結(jié)核治療無效,不排除系統(tǒng)性疾病累及全身,進一步查結(jié)締組織病抗體陰性,ANCA譜:ANCA胞質(zhì)型(CANCA)陰性,ANCA核周型(PANCA)陽性,抗髓過氧化物酶抗體IgG型(Anti-MPO)陽性,抗蛋白酶3抗體IgG型(Anti-PR3)陰性,抗腎小球基底膜抗體(Anti-GBM)陰性,請風(fēng)濕免疫科會診考慮“ANCA相關(guān)性血管炎”,轉(zhuǎn)專科予以甲潑尼龍40 mg+環(huán)磷酰胺200 mg靜脈滴注,1/d,沖擊治療,經(jīng)過積極治療,患者病情緩解,肺部CT病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)(圖1),血尿、蛋白尿改善,貧血糾正;復(fù)查尿常規(guī):隱血(+),尿蛋白(++);血常規(guī):血紅蛋白123 g/L。最終診斷:1)ANCA相關(guān)性血管炎;2)中度貧血。本例誤診時間為6個月。
1a.治療前雙肺滲出間質(zhì)性病變;1b.治療后滲出吸收好轉(zhuǎn);ANCA為抗中性粒細胞胞漿抗體。
【例2】男,68歲。因“間斷咯血1 d”入院。入院前1 d,患者無明顯誘因突感咽癢,隨即咯出鮮紅色血痰約40 mL,不伴血凝塊,無膿臭痰,無畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胸悶、胸痛、呼吸困難,我院急診查胸部CT:左肺上葉部分毀損、空洞形成(圖2),以“咯血:肺結(jié)核?”收入院。既往史:反復(fù)咯血,先后于某三甲醫(yī)院呼吸科診斷為“左肺空洞型肺結(jié)核”并行抗結(jié)核治療1年,在某三甲醫(yī)院感染科診斷為“肺結(jié)核復(fù)治”予HRZES/HRE抗結(jié)核治療半年。查體:精神差,口唇發(fā)紺,左肺叩診實音,雙肺呼吸音粗,聞及大量濕啰音及少許哮鳴音。心率87/min,心律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部、下肢、神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。入院后給予積極止血、防治感染等治療。患者反復(fù)咯血,多次抗結(jié)核治療效果不佳,進一步完善檢查排查其他感染與免疫性疾病,血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血功能、肌鈣蛋白未見明顯異常,超敏C反應(yīng)蛋白46.44 mg/L,總膽紅素40.9 μmol/L,直接膽紅素22.3 μmol/L,降鈣素原0.321 ng/mL,NT-proBNP 4 288 pg/mL,乙型肝炎五項(+~++)。痰培養(yǎng):銅綠假單胞菌,痰涂片:未找到抗酸桿菌,痰結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群DNA陰性,利福平耐藥性陰性;G試驗、GM試驗陰性。ANCA譜:Anti-GBM陰性,Anti-PR3 260.21 RU/mL,Anti-MPO陰性,CANCA陽性,PANCA陰性。結(jié)締組織病抗體:抗核抗體(ANA)陽性1∶1 000著絲點型,抗心磷脂抗體陰性。風(fēng)濕科會診后考慮ANCA相關(guān)性血管炎,轉(zhuǎn)??七M一步治療。因患者拒絕使用糖皮質(zhì)激素,自動出院,后續(xù)失訪。最終診斷:1)ANCA相關(guān)性血管炎;2)銅綠假單胞菌肺炎;3)陳舊性肺結(jié)核?本例既往誤診為肺結(jié)核長達29個月。
左肺上葉部分毀損、空洞形成;ANCA為抗中性粒細胞胞漿抗體。
【例3】男,65歲。因“咳嗽咳痰伴呼吸困難4月余,加重3 d”入院。4個月前患者無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難,咳黃色膿痰,無畏寒、發(fā)熱、寒戰(zhàn),無潮熱、盜汗,就診某三乙醫(yī)院呼吸科,胸部CT:雙肺感染可能大,結(jié)核可能,自行予止咳平喘對癥治療癥狀緩解。1個月前,因“咯血”就診我科,胸部CT:雙肺內(nèi)見團片狀、條片狀、小結(jié)節(jié)狀高密度影,部分厚壁空洞形成,右肺為主,病變范圍較前擴大、空洞增多。患者拒絕纖維支氣管鏡、肺穿刺檢查。診斷:1)繼發(fā)性肺結(jié)核?2)重癥肺炎;3)咯血;4)鼻出血,予以HRZE診斷性抗結(jié)核、哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉抗感染治療,患者咳嗽、咳痰、咯血好轉(zhuǎn)后出院。入院前3 d,患者感咳嗽、咳痰加重,伴活動后呼吸困難、氣促,間斷痰中帶血、鼻出血,再次住院。入院完善醫(yī)技檢查,胸部CT:雙肺感染可能大,病變范圍擴大、空洞增多,空洞體積增大,右側(cè)胸腔積液、積氣,其內(nèi)密度不均勻,鄰近肺實質(zhì)受壓約40%(圖3)。白細胞8.63×109/L,血紅蛋白112 g/L,血小板373×109/L,超敏C反應(yīng)蛋白35 mg/L,降鈣素原0.236 ng/mL,白蛋白30.9 g/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶285.3 U/L,前白蛋白71 mg/L,血漿乳酸4.12 mmol/L;尿常規(guī):隱血(++),紅細胞17/μL;腫瘤標(biāo)志物:鱗狀上皮細胞癌抗原2.11 ng/mL;G試驗、GM試驗陰性。結(jié)核桿菌γ干擾素釋放試驗:陰性,結(jié)核抗體陰性,痰抗酸桿菌:未找到抗酸桿菌,痰培養(yǎng):正常菌群生長,痰結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群DNA陰性,利福平耐藥性陰性,纖維支氣管鏡肺泡灌洗液:抗酸桿菌陰性,隱球菌陰性,細菌真菌培養(yǎng)陰性,結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群DNA陰性,利福平耐藥性陰性。予以止咳祛痰、抗感染、解痙平喘等治療。考慮患者肺部多發(fā)空洞、鼻出血、咯血、血尿,考慮血管炎性疾病可能大,進一步排查免疫性疾病,結(jié)締組織病抗體:陰性。ANCA譜:Anti-GBM陰性,Anti-PR3 275.88 RU/mL,Anti-MPO陰性,CANCA陽性,PANCA陰性。風(fēng)濕免疫科會診考慮ANCA相關(guān)性血管炎可能,考慮到患者合并感染、肺功能差,未使用糖皮質(zhì)激素。因病情持續(xù)惡化,患者拒絕胸腔閉式引流選擇自動出院。3個月后因繼發(fā)嚴(yán)重感染、膿胸、呼吸衰竭死亡。最終診斷:1)重癥肺炎;2)呼吸衰竭;3)ANCA相關(guān)性血管炎;4)液氣胸。本例誤診時間為4個月。
3a.治療前肺內(nèi)團片狀、結(jié)節(jié)狀高密度影伴厚壁空洞形成;3b.隨訪肺內(nèi)病變廣泛增加;ANCA為抗中性粒細胞胞漿抗體。
ANCA相關(guān)性血管炎是一類致死性的自身免疫性疾病,是一組以血清中能檢測到ANCA為突出特點的系統(tǒng)性小血管炎,包括:肉芽腫性多血管炎(GPA)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)[1,12-16]。ANCA是診斷ANCA相關(guān)性血管炎的血清標(biāo)志物,分為CANCA和PANCA,CANCA的主要靶抗原是絲氨酸蛋白酶3(PR3),PANCA的主要靶抗原是髓過氧化物酶(MPO),檢測類型主要有PR3-ANCA和MPO-ANCA。GPA主要與PR3-ANCA相關(guān),MPA主要與MPO-ANCA相關(guān),EGPA在臨床上相對少見,約40%的患者ANCA陽性,表現(xiàn)為MPO-ANCA[3-4,17-22]。本文中例1為Anti-MPO陽性、PANCA陽性,影像學(xué)表現(xiàn)為滲出間質(zhì)性病變,合并腎損害、血液系統(tǒng)損害,符合MPA特征;例2與例3為Anti-PR3陽性、CANCA陽性,影像學(xué)表現(xiàn)為肉芽腫性病變、結(jié)節(jié)灶、空洞并存,符合GPA特征。但3例均缺乏病理檢查作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。
2021年美國風(fēng)濕病學(xué)會指南推薦[23],重癥GPA/MPA患者的誘導(dǎo)緩解治療,利妥昔單抗優(yōu)于環(huán)磷酰胺,糖皮質(zhì)激素快速減量優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)減量方式,不推薦利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療;維持治療,首選利妥昔單抗,其次是甲氨蝶呤或硫唑嘌呤,最后是嗎替麥考酚酯或來氟米特。非重癥患者首選糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤誘導(dǎo)緩解,環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯達到緩解,繼續(xù)維持治療,利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺達到緩解,利妥昔單抗、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或來氟米特維持緩解。“抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)腎炎(AAGN)診斷與治療中國指南”的治療推薦[24],誘導(dǎo)期:對嚴(yán)重AAGN,推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺,或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺治療;對嚴(yán)重GPA或PR3-AAGN或不耐受環(huán)磷酰胺的MPA或MPO-AAGN,推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗治療;維持期:低劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑,對MPO-AAGN建議采用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯維持,對PR3-AAGN采用利妥昔單抗維持。也有文獻報道單用糖皮質(zhì)激素沖擊或聯(lián)合免疫抑制劑治療,總體預(yù)后良好[5-7,19]。我科收治的例1為MPA引起AAGN,經(jīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解、小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療,效果顯著;例2未治療且失訪;例3病情惡化,因感染等并發(fā)癥死亡。
1)臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,缺乏特異性:ANCA相關(guān)性血管炎可引起多組織器官損傷與功能障礙,以肺、腎受累最常見,還可累及耳鼻喉、眼、關(guān)節(jié)、心血管、神經(jīng)、胃腸道、皮膚等多器官,臨床特征缺乏特異性,臨床易漏診或誤診[8-11,25-31]。趙欣和李紅[9]報道1例ANCA相關(guān)性血管炎誤診為肺結(jié)核,以乏力、發(fā)熱、咳嗽、咯血為首發(fā)癥狀,胸部CT提示肺結(jié)核,診斷性抗結(jié)核治療過程中血紅蛋白進行性下降,肺部病灶呈游走性,并出現(xiàn)多系統(tǒng)損害,完善ANCA抗體檢測最終診斷ANCA相關(guān)性小血管炎,予糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及對癥治療,病情逐漸緩解。張藝璇和姜子剛[11]報道1例以眼-耳-腮腺癥狀為表現(xiàn)的ANCA相關(guān)性血管炎,先后出現(xiàn)右側(cè)瞼腺炎、中耳乳突炎、腮腺炎、鼻咽炎、急性乳腺炎和左側(cè)中耳乳突炎,CANCA及Anti-PR3陽性,確診為ANCA相關(guān)性血管炎,給予潑尼松、環(huán)磷酰胺等治療后迅速好轉(zhuǎn)。趙琳琳等[26]報道1例以反復(fù)腹痛、黏液血便起病的ANCA相關(guān)性血管炎誤診為炎癥性腸病,免疫學(xué)指標(biāo)CANCA(+)、抗蛋白酶3(+),予甲潑尼龍、環(huán)孢素治療后緩解。
2)非??漆t(yī)師對免疫性疾病認識不足:ANCA相關(guān)性血管炎為自身免疫性疾病,非免疫科醫(yī)生因診療水平與檢驗技術(shù)的限制,鮮少接診該類疾病,往往以首發(fā)表現(xiàn)與影像學(xué)特點為診斷依據(jù),優(yōu)先考慮本科室常見疾病,加上全身性疾病診治知識儲備有限,因此忽略多臟器損傷的免疫因素。
3)青年醫(yī)師臨床思維局限,未認真進行疾病鑒別:本研究中3例均以呼吸道癥狀為首發(fā)表現(xiàn),影像學(xué)改變類似于結(jié)核病的滲出、增殖、空洞多形性病變,首次就診時均被誤診為肺結(jié)核,在抗結(jié)核治療無效時在我院才發(fā)現(xiàn)多系統(tǒng)損害,進而查ANCA得以確診,均在一定程度上延誤患者治療,也反映出首診醫(yī)師臨床思維的局限,均先入為主考慮本科室常見疾病肺結(jié)核,在無免疫學(xué)及病原學(xué)依據(jù)的情況下未與肺部非感染性疾病鑒別,未進行必要的會診與排除性檢查。
4)多系統(tǒng)損害及實驗室指標(biāo)異常,未引起重視:首診醫(yī)師對患者的多系統(tǒng)損害及實驗室指標(biāo)異常未引起重視,例1持續(xù)貧血、血尿,肺部病變、腎臟損害、骨髓造血功能異常未分析原因,延誤治療達4個月。例3反復(fù)鼻出血、尿隱血陽性未重視,抗結(jié)核治療無效未進一步尋找全身多臟器損傷的原因,延誤診治失去最佳治療時機。臨床工作中,病因不明確時未進一步分析及會診,憑借經(jīng)驗治療易引起誤診。
臨床醫(yī)生應(yīng)提高對該病的認識,熟悉該病的臨床特征與免疫學(xué)指標(biāo)異常,對多臟器多系統(tǒng)受累的可疑疾病,盡早完善ANCA譜檢測,提高診治成功率。
總之,在臨床實踐中臨床醫(yī)師要夯實基本功,加強內(nèi)外科知識的全面培訓(xùn),拓展臨床思維,加強對免疫性疾病尤其是肺部受累ANCA相關(guān)性血管炎的認識,強化肺結(jié)核的鑒別診斷,提升診療水平。對多臟器多系統(tǒng)受累的可疑ANCA相關(guān)性血管炎患者,盡早完善ANCA譜檢測,以減少誤診發(fā)生,改善治療預(yù)后。