田 珍,張?zhí)鹛?,李 靜

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是一種慢性退行性疾病,也是導(dǎo)致發(fā)達(dá)國家不可逆中心視力喪失的主要疾病之一,隨著人口老齡化的發(fā)展,我國乃至全世界ARMD的患病率也呈現(xiàn)不斷上升趨勢,全世界約有170.2億人患有ARMD,全球約4%的失明原因是由于ARMD引起[1-3]。臨床上將ARMD主要分為兩種類型,即干性ARMD和濕性ARMD,干性ARMD也稱為非滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(nonexudative age-related macular degeneration,ARMD),干性ARMD患病人數(shù)占ARMD總?cè)藬?shù)的90%,其早期特征是視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)功能障礙以及玻璃膜疣(drusen)的形成,晚期發(fā)展為地圖樣萎縮(geographic atroph,GA)。缺氧及慢性炎癥導(dǎo)致Bruch膜通透性受損,脈絡(luò)膜毛細(xì)血管清除的物質(zhì)積聚在RPE和Bruch膜之間形成玻璃膜疣,玻璃膜疣與局部Bruch膜膠原層增厚有關(guān),而后者與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)積累以及晚期糖基化終產(chǎn)物形成有關(guān),晚期脂質(zhì)糖基化終產(chǎn)物的沉積會(huì)破壞蛋白質(zhì)穩(wěn)定性并誘導(dǎo)光感受器和RPE細(xì)胞凋亡[4-5]。非滲出性ARMD的早期和中期階段視力變化不顯著,就診率低,患者多在影響視力及生活時(shí)就診,此時(shí)多數(shù)患者已發(fā)展到ARMD的晚期階段——萎縮期和瘢痕期[6]。

微小核糖核酸(microribonucleic acid,miRNA)是一類由18-22個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性短鏈非編碼RNA,是基因表達(dá)的主要調(diào)節(jié)因子,通過堿基互補(bǔ)配對(duì)原則結(jié)合到靶信使RNA 3’非翻譯區(qū)(3’-UTR),在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控目的基因的表達(dá)[7-8]。既往研究發(fā)現(xiàn),miRNA失調(diào)與角膜、視網(wǎng)膜的多種疾病相關(guān),多種miRNA在視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)和光感受器發(fā)育中起核心作用[9-11]。ARMD的發(fā)病機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝、炎癥、血管生成、細(xì)胞凋亡和吞噬等多方面的紊亂[12]。氧化應(yīng)激是非滲出性ARMD的關(guān)鍵因素,RPE細(xì)胞受到不同程度的氧化損傷后細(xì)胞內(nèi)miRNA表達(dá)量發(fā)生變化,且該變化與細(xì)胞損傷程度相關(guān)[13]。此外,在脂質(zhì)代謝過程中,近期研究發(fā)現(xiàn)高濃度的高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)與非滲出性ARMD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),而高濃度總膽固醇和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)患者非滲出性ARMD的風(fēng)險(xiǎn)減少[14-16]。不同的miRNA可能通過不同的酶、蛋白通道或細(xì)胞在玻璃膜疣產(chǎn)生、脂質(zhì)生成過程中發(fā)揮作用。雖然目前該領(lǐng)域的研究已取得了較大進(jìn)展,但關(guān)于miRNA在非滲出性ARMD氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝中的作用仍需進(jìn)一步探索。本文對(duì)miRNA在非滲出性ARMD氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝方面的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 miRNA在非滲出性ARMD氧化應(yīng)激中的作用

氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的RPE損傷和功能障礙是引起ARMD的主要致病因素之一[17],RPE位于感光細(xì)胞和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層之間,參與構(gòu)成血-視網(wǎng)膜外屏障[18]。RPE對(duì)光感受器外節(jié)的吞噬、光感受器和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管之間營養(yǎng)物質(zhì)的攝取和廢物清除極其重要[19]。黃斑中心凹和RPE的血供主要來源于后方脈絡(luò)膜毛細(xì)血管系統(tǒng),黃斑處RPE作為視網(wǎng)膜耗氧量最高的組織之一,其長期受到各種內(nèi)源性和外源性氧化刺激,產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species,ROS),如超氧化物(O2·-)、羥基自由基(·OH)、過氧化氫(hydrogenperoxide,H2O2),導(dǎo)致RPE結(jié)構(gòu)和功能損傷[20-21]。幾種常見的miRNA在非滲出性ARMD氧化應(yīng)激中的作用見圖1。

1.1miR-125b和miR-626通過靶向Nrf2/HIF-1α信號(hào)通路保護(hù)RPE細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的影響Liu等[22]在濃度為500 μmol/L H2O2誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(ARPE-19細(xì)胞)氧化損傷模型中發(fā)現(xiàn)miR-125b是一種全新的靶向Kelch樣ECH相關(guān)蛋白(Kelch-like ECH-related protein,Keap1)的miRNA,即Keap1是miR-125b的新靶點(diǎn),過表達(dá)miR-125b可顯著抑制RPE細(xì)胞Keap1 3’-UTR活性,降低Keap1蛋白表達(dá),減少抗氧化基因核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor erythrocyte 2 related factor 2,Nrf2)降解并增加Nrf2核轉(zhuǎn)位,促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducing factor-1α,HIF-1α)蛋白降解,從而激活Nrf2/HIF-1α信號(hào)通路,提高細(xì)胞增殖能力和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,減少ROS的過度產(chǎn)生,保護(hù)RPE細(xì)胞免受氧化損傷的影響;此外,miR-125b可直接與HIF-1α內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IREs)結(jié)合,抑制HIF-1α蛋白表達(dá),從而逆轉(zhuǎn)ROS誘導(dǎo)的HIF-1α表達(dá)增加,表明Nrf2和HIF-1α之間呈負(fù)相關(guān),Nrf2是miR-125b的下游基因,miR-125b通過靶向Nrf2/HIF-1α信號(hào)通路保護(hù)RPE,減少其受到的氧化損傷,從而延緩非滲出性ARMD的發(fā)展。Yang等[23]研究表明,miR-125b模擬物可以直接促進(jìn)Nrf2表達(dá),也可以通過調(diào)節(jié)Keap1轉(zhuǎn)錄后提高Nrf2相應(yīng)基因的表達(dá),通過外源性補(bǔ)充miR-125b可以逆轉(zhuǎn)碘酸鈉(NaIO3)誘導(dǎo)的外層視網(wǎng)膜變薄,敲除Nrf2時(shí),外層視網(wǎng)膜變厚的保護(hù)作用也隨之消失。Nrf2是miR-125b的下游靶基因在Zhang等[24]研究中也得到證實(shí),該研究通過染色質(zhì)免疫沉淀分析的方法發(fā)現(xiàn)Nrf2結(jié)合miR-125b的5’非翻譯區(qū),Nrf2級(jí)聯(lián)激活可以保護(hù)RPE細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的影響。此外,Xu等[25]研究證明miR-626也可以靶向Keap1,激活Nrf2級(jí)聯(lián)反應(yīng),保護(hù)RPE細(xì)胞和其他細(xì)胞免受H2O2誘導(dǎo)的氧化損傷,相反,抑制miR-626可誘導(dǎo)Keap1上調(diào)和Nrf2級(jí)聯(lián)抑制,加劇RPE細(xì)胞的氧化損傷,miR-626在Keap1基因敲除或Nrf2基因敲除的RPE細(xì)胞中無效。由此可知,Nrf2級(jí)聯(lián)激活可減少RPE細(xì)胞氧化應(yīng)激,miR-125b和miR-626通過靶向Keap1和Nrf2/HIF-1α信號(hào)通路調(diào)節(jié)Nrf2級(jí)聯(lián)反應(yīng)減輕RPE氧化損傷,從而延緩非滲出性ARMD的發(fā)展。

圖1 miRNA在非滲出性ARMD氧化應(yīng)激中的作用。

1.2miR-184通過HIF-1α/MMPs或AKT2/mTOR信號(hào)通路抑制缺氧減輕氧化應(yīng)激Aykutlu等[26]通過使用甲磺酸甲氧胺鹽(DFX)和H2O2兩種缺氧和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)物建立體外ARMD模型發(fā)現(xiàn)miR-184可以通過抑制缺氧、血管生成和細(xì)胞凋亡減輕氧化應(yīng)激和DNA損傷引起的非滲出性ARMD改變,轉(zhuǎn)染miR-184后抗氧化和DNA修復(fù)基因減少;過表達(dá)miR-184,HIF-1α和HIF-1β基因表達(dá)顯著降低,HIF軸下游的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)3基因和MMP9基因表達(dá)也降低。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)ARPE-19細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)上調(diào)的同時(shí),增加HIF-1α的表達(dá)[27]。Babapoor-Farrokhran等[28]發(fā)現(xiàn)RPE在氧化應(yīng)激刺激下,HIF-1α表達(dá)增加會(huì)引起HIF-1α依賴性血管生成物質(zhì)升高,促進(jìn)脈絡(luò)膜新生血管的發(fā)展,但光感受器中HIF-1α低表達(dá)也與非滲出性ARMD相關(guān),表明HIF-1α在晚期非滲出性ARMD患者光感受器中發(fā)揮作用。Yang等[29]發(fā)現(xiàn)miR-184主要來源于RPE-脈絡(luò)膜,而不是視網(wǎng)膜,過表達(dá)miR-184可以抑制人脈絡(luò)膜內(nèi)皮細(xì)胞(human choroidal endothelial cells,hCEC)的增殖和遷移,而miR-184抑制劑對(duì)遷移沒有顯著影響。miR-184在非滲出性ARMD患者的RPE中表達(dá)降低,β-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(RAC-beta serine/threonine-protein kinase,AKT2)是miR-184的直接靶點(diǎn),miR-184通過直接結(jié)合AKT2并抑制AKT2/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路促進(jìn)RPE分化,miR-184的表達(dá)不足促進(jìn)非滲出性ARMD發(fā)展[30-31]。熱休克蛋白(HSP60和HSP70)在氧化應(yīng)激狀態(tài)下快速表達(dá),可修復(fù)未折疊或折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì),在非滲出性ARMD中發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激后HSP60和HSP70基因表達(dá)增加,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗和miR-184對(duì)HSP60基因表達(dá)的抑制作用相似,但在抑制HSP70表達(dá)方面,miR-184反而更有效[26,32]。由此可見,上調(diào)miR-184可通過HIF-1α/MMPs軸或AKT2/mTOR信號(hào)通路抑制與缺氧相關(guān)的血管生成信號(hào),延緩非滲出性ARMD的發(fā)展。

2 miRNA在非滲出性ARMD脂質(zhì)代謝中的作用

脂質(zhì)代謝失調(diào)會(huì)引發(fā)RPE和Bruch膜內(nèi)過量的脂質(zhì)積累形成玻璃膜疣,促進(jìn)非滲出性ARMD的發(fā)展[33]。視網(wǎng)膜的Bruch膜中富含脂質(zhì),尤其是磷脂和膽固醇,當(dāng)膽固醇穩(wěn)態(tài)出現(xiàn)失衡,脂質(zhì)和脂蛋白出現(xiàn)氧化,則會(huì)直接損害細(xì)胞功能,誘發(fā)氧化應(yīng)激[34-35]。載脂蛋白(apo)是調(diào)控脂質(zhì)代謝和膽固醇代謝過程中重要的結(jié)構(gòu)蛋白,apoB100是早期非滲出性ARMD的標(biāo)志[36-37]。研究表明,Bruch膜中的脂蛋白與體循環(huán)的脂蛋白不同,其含有apoB100、apoE和apoA1,且富含酯化膽固醇,大小與極低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein,VLDL)相似[36-38]。RPE處理脂質(zhì)的主要方式是通過光感受器外段的吞噬和降解,分泌含有apoB100的脂蛋白消除脂質(zhì),同時(shí),RPE還具有主動(dòng)的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),多余的膽固醇通過ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白裝載,最終被高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)清除,未被清除的膽固醇重新返回肝臟。當(dāng)衰老導(dǎo)致HDL和RPE細(xì)胞功能下降,未被降解的膽固醇則被RPE細(xì)胞以VLDL樣脂蛋白的形式分泌到基底外側(cè),儲(chǔ)存到Bruch膜中形成玻璃膜疣[38-40]。RPE細(xì)胞通過表達(dá)脂蛋白攝入、合成、分泌、膽固醇合成及反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)所必需的成分在維持視網(wǎng)膜膽固醇穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已發(fā)現(xiàn)有多種miRNA參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,某些成熟miRNA的缺失可能會(huì)影響脂質(zhì)代謝,導(dǎo)致RPE細(xì)胞死亡,繼而導(dǎo)致視覺功能喪失[41]。幾種常見的miRNA在非滲出性ARMD脂質(zhì)代謝中的作用見圖2。

2.1miR-223和miR-34a及miR-122作用于脂蛋白調(diào)控脂質(zhì)代謝涉及RPE功能障礙的脂質(zhì)代謝失調(diào)是ARMD的發(fā)病基礎(chǔ),非滲出性ARMD的標(biāo)志是黃斑區(qū)玻璃膜疣的沉積和地圖樣萎縮,過量的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)積聚在Bruch膜中,可引起氧化應(yīng)激和炎癥[42]。HDL具有促進(jìn)膽固醇排出、抗炎、抗氧化和抗糖尿病的特點(diǎn),多數(shù)研究認(rèn)為其在心血管疾病、阿爾茨海默癥、糖尿病和敗血癥中發(fā)揮保護(hù)性作用,但近年部分學(xué)者認(rèn)為較高的HDL與ARMD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[14,43]。研究顯示,HDL與ARMD的風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān),可能是食物和藥物的影響,也可能與HDL亞型有關(guān)[15-16]。此外,也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)人RPE細(xì)胞分泌的Bruch膜脂蛋白樣高密度物質(zhì)與從血漿中分離的HDL雖然密度和大小相似,但組成結(jié)構(gòu)不同,而多數(shù)關(guān)于ARMD風(fēng)險(xiǎn)的研究依賴于血漿脂蛋白水平,但實(shí)際上眼局部合成和分泌的脂蛋白可能更重要,因此靶向HDL或Bruch膜脂蛋白樣高密度物質(zhì)或許可以延緩非滲出性ARMD的發(fā)展[44-45]。研究發(fā)現(xiàn),在玻璃體內(nèi)注射β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)發(fā)生RPE變性小鼠的RPE/脈絡(luò)膜中miR-223表達(dá)增加,而miR-223可直接抑制高密度脂蛋白受體(HDL-R)的清道夫受體來調(diào)節(jié)HDL攝取,還可通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶1(HMG-CoA合酶1)和甲基甾醇單加氧酶1抑制膽固醇的生物合成[46-47]。但Zhang等[48]發(fā)現(xiàn)apoB/非高密度脂蛋白膽固醇比值是濕性ARMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。氧化應(yīng)激引起的脂質(zhì)過氧化是非滲出性ARMD的主要原因,氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL,oxLDL)具有細(xì)胞毒性,是由LDL在促氧環(huán)境中通過修飾其脂質(zhì)或蛋白質(zhì)形成的,在玻璃膜疣中也發(fā)現(xiàn)oxLDL的存在,且在RPE下可見到oxLDL沉積[39]。LDL可以由VLDL轉(zhuǎn)變而來,視網(wǎng)膜富含LDL,其可被RPE和Müller細(xì)胞中的LDL受體(LDL-R)吸收,LDL-R受損可導(dǎo)致脂質(zhì)積累和視網(wǎng)膜功能受損,促進(jìn)非滲出性ARMD的發(fā)展[49]。在整個(gè)視網(wǎng)膜和非滲出性ARMD患者的黃斑區(qū)miR-34a表達(dá)明顯上調(diào),隨著小鼠RPE和視網(wǎng)膜的衰老,miR-34a表達(dá)也顯著增加,RPE中的miR-34a過表達(dá)可能限制apoB100脂蛋白的分泌,導(dǎo)致RPE中脂質(zhì)積累,誘導(dǎo)細(xì)胞功能障礙[50-51]。與miR-34a不同,miR-122是膽固醇和脂肪酸合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,也是脂蛋白穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,miR-122缺乏會(huì)降低肝臟微量白蛋白表達(dá),VLDL的產(chǎn)生和血漿脂質(zhì)水平[52-53]。因此,靶向HDL可以延緩ARMD的發(fā)展,LDL-R受損可促進(jìn)非滲出性ARMD的進(jìn)展,miR-223可直接靶向HDL抑制膽固醇生成,延緩非滲出性ARMD的發(fā)展,而影響oxLDL的miRNA則促進(jìn)非滲出性ARMD發(fā)展。

圖2 miRNA在非滲出性ARMD脂質(zhì)代謝中的作用。

2.2miR-33a/b靶向ABCA1調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)參與脂質(zhì)代謝膽固醇是脂質(zhì)中的一種,甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)與多種miRNA協(xié)同促進(jìn)脂質(zhì)合成和攝取,miR-185被甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP1c)轉(zhuǎn)錄激活并負(fù)調(diào)節(jié)SREBP2表達(dá),從而抑制膽固醇的生物合成和LDL的攝取,調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)[54]。miR-33b位于17號(hào)染色體上SREBP1基因的內(nèi)含子中,但miR-33b通過靶向ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABCA1)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇、脂肪酸和其他脂質(zhì)升高,參與膽固醇的外排[55]。ABCA1是RPE中主要的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一,也是一種與ARMD基因相關(guān)的膽固醇外排泵,ABCA1過表達(dá)可以增加膽固醇排出,減少脂質(zhì)負(fù)荷,提高RPE存活率,從而降低非滲出性ARMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[56-57]。RPE中ABCA1的表達(dá)隨著年齡的增長而逐漸下降,缺乏ABCA1的小鼠會(huì)出現(xiàn)膽固醇沉積、RPE和光感受器的變性和炎癥[58]。Storti等[58]在缺乏ABCA1的小鼠中也證實(shí)RPE中脂質(zhì)蓄積、視網(wǎng)膜功能降低、視網(wǎng)膜炎癥和光感受器變性,表明ABCA1功能降低對(duì)非滲出性ARMD的致病作用。抑制miR-33a/b導(dǎo)致ABCA1水平顯著升高,抗miR-33a治療也可顯著增加血清總膽固醇中HDL-C的水平,抗miR-33a/b處理非人類靈長類動(dòng)物的RPE/脈絡(luò)膜,其游離膽固醇和膽固醇顯著降低,膽固醇積累減少,RPE細(xì)胞中炎癥浸潤及RPE形態(tài)的病理改變均減少,靶向miR-33可能會(huì)減少膽固醇沉積并延緩非滲出性ARMD進(jìn)展[59]。研究表明,RPE中ABCA1缺失會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)積累和RPE萎縮,miR-33和miR-34a在衰老的RPE細(xì)胞中表達(dá)增加,通過拮抗ABCA1靶向的miR-33和miR-34a可減輕RPE或巨噬細(xì)胞引起的黃斑變性[51]。膽固醇和脂蛋白易沉積于RPE上形成玻璃膜疣;此外,RPE引起的炎癥促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤,miR-33a/b的靶向治療可以促進(jìn)RPE細(xì)胞中膽固醇的清除,減少RPE介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),并減輕非滲出性ARMD的病理變化[38]。此外,miR-128和miR-148a可直接降低ABCA1表達(dá),去除肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和RPE細(xì)胞中多余的膽固醇[60]?？傊?RPE中ABCA1的缺失會(huì)影響膽固醇排出,導(dǎo)致脂質(zhì)積累和RPE萎縮,miR-33和miR-34a在衰老的RPE 細(xì)胞中表達(dá)增加,通過靶向miR-33和miR-34a上調(diào)ABCA1可促進(jìn)RPE細(xì)胞中膽固醇的清除和炎癥減少,減輕RPE引起的黃斑變性。

2.3幾種miRNA通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的膽固醇穩(wěn)態(tài)參與脂質(zhì)代謝巨噬細(xì)胞也參與非滲出性ARMD的發(fā)展,衰老巨噬細(xì)胞中相應(yīng)的膽固醇排出能力降低與視網(wǎng)膜炎癥水平升高和ABCA1表達(dá)下調(diào)有關(guān)[47]。apoA1可以激活卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶,將組織內(nèi)多余的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行代謝,ABCA1可通過apoA1將巨噬細(xì)胞內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟,并調(diào)節(jié)HDL的生成,從而控制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[57,61]。Goedeke等[61]發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-27b可明顯降低ABCA1和線粒體甘油-3磷酸?；D(zhuǎn)移酶(GPAM)重組蛋白水平,降低肝臟膽固醇排出和HDL的生成;相反,抑制內(nèi)源性miR-27b顯著增加細(xì)胞中ABCA1和GPAM重組蛋白的表達(dá),膽固醇排出增加。因此,miR-27b能調(diào)節(jié)肝臟膽固醇排出和肝臟中HDL的生成。Nordestgaard等[14]發(fā)現(xiàn)ABCA1的遺傳變異與高濃度HDL有關(guān),高濃度HDL相關(guān)的ABCA1氨基酸改變會(huì)增加非滲出性ARMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Kim等[62]也發(fā)現(xiàn)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1和ABCG1在調(diào)節(jié)HDL的形成和巨噬細(xì)胞膽固醇排出中至關(guān)重要,5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(AICAR)可上調(diào)RPE中的ABCA1/ABCG1表達(dá),減少apoE缺陷小鼠的Bruch膜脂質(zhì)沉積。在巨噬細(xì)胞衰老過程中,miR-714上調(diào)膽固醇的生成,FDFT1作為衰老巨噬細(xì)胞和年輕巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇反應(yīng)差異的關(guān)鍵miRNA,其通過提高膽固醇的表達(dá)誘導(dǎo)非滲出性ARMD的發(fā)生,miR-714-FDFT1通過調(diào)節(jié)衰老巨噬細(xì)胞的膽固醇穩(wěn)態(tài)參與非滲出性ARMD形成[63]?？傊?巨噬細(xì)胞中ABCA1的表達(dá)下降會(huì)影響膽固醇排出,引起脂質(zhì)沉積,促進(jìn)非滲出性ARMD發(fā)展。此外,高濃度HDL相關(guān)的ABCA1氨基酸改變也會(huì)增加非滲出性ARMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3小結(jié)與展望

目前,關(guān)于非滲出性ARMD的發(fā)病機(jī)制研究眾多,氧化應(yīng)激是影響玻璃膜疣的關(guān)鍵因素,本文總結(jié)了miR-125b、miR-626和miR-184通過靶向Nrf2、HIF-1α抑制缺氧相關(guān)的血管生成信號(hào)或減輕RPE氧化損傷影響非滲出性ARMD的發(fā)展。此外,在脂質(zhì)代謝過程中,miR-33a、miR-33b、miR-27b和miR-34a等通過影響脂蛋白的攝取或調(diào)節(jié)RPE和巨噬細(xì)胞中ABCA1的表達(dá)調(diào)節(jié)膽固醇的排出,從而影響非滲出性ARMD的進(jìn)程。既往已有較多研究證明miRNA對(duì)于非滲出性ARMD的發(fā)病機(jī)制及早期診斷具有重要作用,了解miRNA在非滲出性ARMD中的作用機(jī)制將為ARMD提供更好的靶向治療思路和預(yù)防方法。但非滲出性ARMD涉及的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝機(jī)制復(fù)雜,關(guān)于miRNA是否通過其他信號(hào)通路或靶點(diǎn)參與非滲出性ARMD的氧化應(yīng)激過程和脂質(zhì)代謝途徑有待進(jìn)一步探究。此外,關(guān)于miRNA在非滲出性ARMD自噬、慢性炎癥、免疫等方面的研究仍需進(jìn)一步探索。