郭博偉 殷曉霞 張凡

胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤,2018年全球新增病例超過100萬,死亡人數(shù)接近80萬[1]。在我國胃癌發(fā)病率和病死率最高,且存在明顯的地區(qū)差異,嚴(yán)重威脅著人們的健康。由于早期胃癌患者大多數(shù)沒有明顯癥狀,導(dǎo)致早期胃癌的診斷率相對(duì)較低[2-4]。這使得早期發(fā)現(xiàn)胃癌對(duì)于提高患者的生存率變得尤為重要,因?yàn)樵缙谖赴┦中g(shù)的5年生存率可達(dá)到>90%,而晚期胃癌患者術(shù)后5年生存率僅為5%～15%[5-6]。常用的胃鏡檢查和活檢雖然有效,但具有較高的價(jià)格和有創(chuàng)性,使其在早期胃癌患者的篩查中難以普及[7]。因此尋找一種簡(jiǎn)便易行且敏感度高的檢測(cè)方法變得至關(guān)重要。血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)作為一種常用的腫瘤篩查方法[8],如甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原724(CA724)和癌抗原125(CA125)已被廣泛用于不同類型的癌癥診斷,包括原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌[9]?，F(xiàn)有的血清腫瘤生物標(biāo)志物在胃腸道癌癥的敏感度和特異度方面表現(xiàn)不佳[10]。因此急需發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物以改善對(duì)胃癌的檢測(cè)。本研究旨在探討AFP、CEA、CA724、CA125聯(lián)合胃蛋白酶原(PG)在早期胃癌診斷中的價(jià)值。期望能夠?yàn)樵缙谖赴┑脑\斷提供新的、有效的方法,并為臨床治療和預(yù)后評(píng)估提供更有力的支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年2月至2019年2月于我院確診的96例胃癌患者作為觀察組,選取106例胃炎患者作為良性組,108例體檢的健康受試者作為對(duì)照組。其中觀察組,男 59 例,女 37 例;年齡56～83歲,平均年齡(62.43±12.58)歲。良性組,男 63 例,女43 例;年齡52～84 歲,平均年齡(59.7±17.87)歲;對(duì)照組,男63例,女45例;年齡51～84歲,平均年齡(54.7±16.47)歲,胃癌和對(duì)照組均通過內(nèi)鏡診斷并通過活檢確診。所有患者被告知該研究并表示同意。3組間年齡、性別比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):① 入院前1周未使用特殊藥物;②未參加其他研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前放療和(或)化療;②并發(fā)腹部、肺部、腸道和其他全身感染和嚴(yán)重的心血管疾病;③患有血液惡性腫瘤和多發(fā)性骨髓瘤的患者;④患有其他慢性病,例如肝硬化、高血壓等;⑤患者既往有其他癌癥病史;⑥患有自身免疫性疾病,例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或全身性血管炎的患者。

1.3 方法 血清采集:采集不同組別參與者的空腹靜脈血10 mL,將血樣在 4℃下以3 600 r/min離心75 min,收集上層血清。AFP、CEA、CA724、CA125通過化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(芬蘭Biohit公司)測(cè)定血清 PGⅠ和 PGⅡ的含量。酶標(biāo)儀測(cè)量 450 nm 處的光密度 (OD) 值。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算PGⅠ和PGⅡ的含量,并計(jì)算PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)。

1.4 觀察指標(biāo) 比較3組患者血清AFP、CEA、CA724、CA125和PG(PGⅠ和PGⅡ、PGR)水平。根據(jù)醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)正常參考值如下:AFP≤7 ng/mL,CEA≤6.5 ng/mL,CA125≤35 U/mL,CA724≤7 U/mL。以PGR>3為胃癌陽性界定值。

2 結(jié)果

2.1 3組患者PG和血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 觀察組AFP略高于良性組和對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.096)。觀察組CEA、CA125明顯高于良性組和對(duì)照組(P<0.05)。觀察組的CA724、PGⅠ和PGR水平明顯低于良性組和對(duì)照組(P<0.05),但PGⅡ則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者血清腫瘤標(biāo)志物和PG水平比較

2.2 3組癌癥陽性檢出率 觀察組和良性組的AFP陽性檢出率分別為7.29%和7.55%,而對(duì)照組沒有陽性檢出,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組CEA、CA125、CA724和PGR陽性檢出率分別為22.92%、30.21%、32.29%和30.21%,高于良性組和對(duì)照組(P<0.05)。聯(lián)合檢測(cè)觀察組的陽性檢出率達(dá)到68.75%,遠(yuǎn)高于良性組(15.09%)和對(duì)照組(3.7%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組腫瘤標(biāo)志物、蛋白酶原陽性檢出率比較 例(%)

2.3 使用血清腫瘤標(biāo)志物的最佳臨界值診斷胃癌 針對(duì)不同標(biāo)志物的單一診斷，CEA、CA125、CA724、

PGⅠ和PGR表現(xiàn)出較高的AUC值,分別為0.583、0.594、0.631、0.664和0.556。敏感度分別為15.67%、22.95%、52.65%和54.78%,而特異度較高,分別為97.2%、95.6%、86.75%和89.78%。聯(lián)合檢測(cè)這些標(biāo)志物的AUC值為0.773,敏感度為72.80%,特異度為92.80%,顯示出更高的診斷效能。見表3,圖1。

圖1 PGⅠ、PGR、CA724、CA 125、CEA、AFP單一診斷和聯(lián)合診斷早期胃癌的ROC曲線

表3 腫瘤標(biāo)志物、胃蛋白酶原單一和聯(lián)合診斷胃癌的價(jià)值

3 討論

胃癌是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和病死率在許多國家均居高不下。盡管醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步,但由于胃癌早期臨床癥狀的缺乏特異性,導(dǎo)致早期診斷和治療成為一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。因此,尋求一種具有高度特異度和高敏感度的早期胃癌標(biāo)志物,以實(shí)現(xiàn)對(duì)胃癌的精確診斷,一直是當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的重大問題。

AFP、CEA、CA724和CA125是常見的腫瘤標(biāo)志物,已在多種腫瘤的輔助診斷中得到廣泛應(yīng)用。近年來,研究者們開始關(guān)注這些腫瘤標(biāo)志物在早期胃癌中的診斷價(jià)值。同時(shí),PG作為一種胃黏膜分泌的蛋白酶原,在胃癌發(fā)生、發(fā)展的過程中也扮演著重要的角色。然而,單獨(dú)使用這些標(biāo)志物在早期胃癌的診斷中,敏感度和特異度都存在一定程度的限制,因此聯(lián)合檢測(cè)這些標(biāo)志物和胃蛋白酶原是否能提高早期胃癌的診斷效能,尚需進(jìn)一步研究探討[11-12]。

本研究收集3組患者的臨床資料,通過對(duì)比分析發(fā)現(xiàn),在胃癌患者中,CEA、CA125水平顯著高于胃炎良性組和健康對(duì)照組(P<0.05)。然而,在血清AFP水平方面,胃癌患者與胃炎良性組和健康對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同時(shí),PGR水平也顯示了一定程度的變化趨勢(shì),對(duì)照組的PGR最高,良性組次之,觀察組最低。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了這些標(biāo)志物在早期胃癌診斷中的重要潛力。PG是一種非活化的消化道上皮內(nèi)特定的蛋白酶,它的2個(gè)不同的免疫活性亞群可以直接反應(yīng)患者的胃黏膜腺體和細(xì)胞的數(shù)量,也可間接反應(yīng)患者胃黏膜組織的萎縮情況。本研究發(fā)現(xiàn)相較于其他胃部疾病,觀察組的PGⅠ含量明顯降低。這種現(xiàn)象主要與PGⅠ基因的突變有關(guān)。在胃黏膜發(fā)生癌變后,癌癥因素對(duì)PGⅠ基因產(chǎn)生影響,導(dǎo)致其發(fā)生損傷和突變。同時(shí),胚胎機(jī)體可能喪失了合成PGⅠ的能力,并改變了黏膜腺細(xì)胞狀態(tài),從而抑制了PGⅠ的分泌[13-14]。同時(shí)PG作為一種與胃黏膜保護(hù)和維持正常功能密切相關(guān)的蛋白酶原,在胃癌患者中可能受到胃黏膜破壞和功能損害的影響,胃癌細(xì)胞可能分泌更多的腫瘤標(biāo)志物,例如AFP、CEA、CA724和CA125,作為其惡性特征的體現(xiàn)。這些標(biāo)志物的升高表達(dá)水平與胃癌分化程度、腫瘤大小、漿膜浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),其水平可做為反映消化系統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物[15]。從而在早期胃癌診斷中顯示出顯著差異。

本研究結(jié)果顯示,單獨(dú)使用血清CEA、CA724、CA125和PGR檢測(cè)對(duì)早期胃癌的陽性檢出率在觀察組、良性組和對(duì)照組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因?yàn)檫@些指標(biāo)在胃癌的早期診斷中具有一定的特異度和敏感度,尤其在胃癌患者中呈現(xiàn)明顯升高,有助于提高陽性檢出率。然而,聯(lián)合使用血清腫瘤標(biāo)志物和PG的檢測(cè)顯著提高了早期胃癌患者的陽性檢出率,尤其是觀察組早期胃癌患者的檢出率有顯著提升。這表明不同指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用可以互相補(bǔ)充,增強(qiáng)早期胃癌的診斷能力。不同腫瘤標(biāo)志物和PG的組合,可以覆蓋更廣泛的生物學(xué)變化,從而提高了對(duì)早期胃癌的檢出率。

本研究以4種標(biāo)志物和PG的正常值作為臨界值來判斷臨床標(biāo)本的陰性或陽性時(shí),發(fā)現(xiàn)4個(gè)標(biāo)志物和PG在早期胃癌診斷中的特異度在單獨(dú)使用時(shí)都>95%,但是敏感度很低(3.85%～54.78%)。但4種標(biāo)志物聯(lián)合PG診斷胃癌的敏感性達(dá)到72.8%,為了提高胃癌診斷的敏感度,使用 ROC 曲線確定了最佳臨界值。使用最佳截?cái)嘀?對(duì)于聯(lián)合檢測(cè)敏感度從54.78%提高到72.8%,AUC達(dá)到0.773。通過使用最佳截?cái)嘀?可以在敏感度和特異度之間找到一個(gè)平衡點(diǎn),使得胃癌的早期診斷更加準(zhǔn)確和可靠。同時(shí),最佳截?cái)嘀颠€可以根據(jù)不同疾病階段和個(gè)體差異進(jìn)行調(diào)整,進(jìn)一步提高胃癌的診斷效率。

綜上所述,觀察組患者的CEA、CA125水平高于良性組和對(duì)照組。觀察組患者PG Ⅰ則低于良性組和對(duì)照組。聯(lián)合檢測(cè)這些標(biāo)志物在早期胃癌診斷中顯示出明顯優(yōu)勢(shì),使得敏感度和特異度分別提高到72.8%和92.8%,較單獨(dú)檢測(cè)有明顯提升,為早期胃癌篩查和診斷提供有力的支持。