李紅帥, 劉 巖, 李斯琪, 徐麗斯, 劉 兵, 黃帶發(fā), 劉艷霞

國(guó)家老年疾病臨床研究中心 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)中心 干二科,遼寧 沈陽(yáng) 110016

慢性心力衰竭是臨床的常見(jiàn)病,是多種心血管疾病的終末階段。老年心力衰竭病因主要以冠心病及高血壓為主,癥狀常不典型,約50%的患者表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)[1]。老年心力衰竭患者常合并有多種電解質(zhì)紊亂,其中,低鈉血癥是心力衰竭的常見(jiàn)并發(fā)癥。有研究報(bào)道,低鈉血癥是心力衰竭不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。因此,糾正低鈉血癥在一定程度上可以改善心力衰竭患者的預(yù)后。袢利尿劑作為經(jīng)典的抗心力衰竭藥物,其易導(dǎo)致水、電解質(zhì)紊亂。托伐普坦作為一種新型利尿劑,利尿同時(shí)不增加排鈉,抑制水重吸收,改善液體潴留的同時(shí)不引起低鈉[3]。近年來(lái),托伐普坦治療心力衰竭合并低鈉血癥的研究較多,但關(guān)于超高齡HFpEF患者的報(bào)道較少。本研究旨在探討托伐普坦治療超高齡HFpEF合并輕中度低鈉血癥患者的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年10月至2022年10月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的194例超高齡HFpEF合并輕中度低鈉血癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥85歲;(2)HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[4],臨床表現(xiàn)為不同程度的活動(dòng)后氣短,頸靜脈充盈或怒張,下肢浮腫,肺部濕羅音等,N末端B型腦鈉肽前體(N-tenminal pro-brain natriutrtic peptide,NT-proBNP)升高,超聲提示心臟舒張功能異常,左室射血分?jǐn)?shù)≥50%;(3)紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí);(4)輕中度低鈉血癥[血鈉(Na+)126～134 mmol/L]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)低血容量性低鈉血癥;(2)心源性休克或低血壓狀態(tài)[血壓<90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)];(3)嚴(yán)重肝腎功能不全或無(wú)尿需要透析;(4)合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性、血液性、代謝性疾病;(5)惡性腫瘤,需要抗腫瘤藥物干預(yù)或終末期狀態(tài)。

1.2 研究方法 所有患者均給予常規(guī)基礎(chǔ)心力衰竭治療,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers,ARB)、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑等;治療效果不佳者加用洋地黃類、硝酸酯類等抗心力衰竭藥物,同時(shí)對(duì)癥處理高血壓、心律失常、冠心病、糖尿病等基礎(chǔ)病。A組采用呋塞米片(揚(yáng)州艾迪制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H32021036,規(guī)格20 mg)聯(lián)合口服10%氯化鈉口服液。呋塞米起始劑量每天20 mg,根據(jù)尿量調(diào)整,每日劑量≤40 mg,同時(shí)給予10%氯化鈉口服液(根據(jù)Na+水平計(jì)算每日所需劑量),48 h重復(fù)測(cè)量Na+濃度。當(dāng)Na+≥135 mmol/L,停止服用氯化鈉,繼續(xù)呋塞米治療;當(dāng)Na+<135 mmol/L,繼續(xù)呋塞米聯(lián)合氯化鈉治療。B組加用托伐普坦(浙江大冢制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20110115,規(guī)格15 mg),起始7.5 mg/d,48 h后若Na+<135 mmol/L,加量至15.0 mg/d;當(dāng)Na+≥135 mmol/L,繼續(xù)托伐普坦7.5 mg/d維持治療。兩組均持續(xù)治療7 d。然后根據(jù)患者Na+情況,間斷給予托伐普坦或呋塞米聯(lián)合口服補(bǔ)鈉治療,隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療前、治療后4 d、治療后7 d的血壓、24 h尿量、體質(zhì)量、Na+、血鉀(K+)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、NT-proBNP,以及治療前后的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)。臨床療效評(píng)價(jià):顯效,紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)改善≥2級(jí);有效,紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)改善1級(jí);無(wú)效,紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)無(wú)改善,甚至下降[5]。治療過(guò)程中嚴(yán)密觀察藥物的不良反應(yīng)(ALT>參考值上限3倍、Scr>參考值上限1.5倍)。電話隨訪6個(gè)月,記錄因心力衰竭再住院的發(fā)生情況。

總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、合并用藥、心功能分級(jí)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較 B組治療后4 d、治療后7 d的Na+、24 h尿量均高于A組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前、治療后4 d、治療后7 d的體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、K+、ALT、AST、BUN、Scr比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較

2.3 兩組患者心功能相關(guān)指標(biāo)比較 B組治療后4 d、治療后7 d的NT-proBNP低于A組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者心功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者臨床療效比較 B組臨床治療總有效率為82.5%(80/97),高于A組的68.0%(66/97),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.5 兩組不良反應(yīng)及再住院率比較 A組口干口渴發(fā)生率為5.2%(5/97),與B組的3.1%(3/97)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再住院率為11.3%(11/97),與A組的23.7%(23/97)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療期間均未出現(xiàn)高鈉血癥、肝腎功受損、低血壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

心力衰竭作為各種心臟疾病的終末階段,具有較高的病死率,已成為危害公眾健康的世界性問(wèn)題[5]。臨床經(jīng)常需要使用袢利尿劑進(jìn)行積極利尿,但最佳劑量、給藥時(shí)機(jī)和給藥方法尚未明確[6-7],易引起低鈉、低鉀血癥,且利尿劑抵抗在心力衰竭患者中常見(jiàn),可能限制利尿劑的效果[8]?？朔壤騽┑挚箍赡苄枰黾永騽┑膭┝?加用噻嗪利尿劑或使用超濾,但噻嗪利尿劑可能會(huì)加重低鈉血癥[9]。低鈉血癥是心力衰竭患者最常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂之一,發(fā)生率為20%～35%,老年心力衰竭患者發(fā)生率更高[10]。阻斷血管加壓素(arginine vasopressin,AVP)作用可改善心力衰竭并糾正低鈉血癥[11]。與袢利尿劑比較,托伐普坦是一種選擇性的、競(jìng)爭(zhēng)性的血管加壓素受體2拮抗劑,可以抑制AVP的不適當(dāng)升高,使其無(wú)法發(fā)揮抗利尿作用,從而減少水潴留,降低容量負(fù)荷,不會(huì)影響組織內(nèi)電解質(zhì)的水平[12-14]。

本研究結(jié)果顯示,B組治療后4 d、治療后7 d的Na+、24 h尿量均高于A組,且B組較基線升高幅度較A組明顯(P<0.05);兩組治療后4 d、治療后7 d體質(zhì)量比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但兩組治療后4 d、治療后7 d較基線體質(zhì)量下降幅度比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);B組治療后4 d、治療后7 d的的NT-proBNP較A組降低(P<0.05);治療后7 d,兩組LVEF均較治療前升高,但兩組增高幅度比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);B組臨床治療總有效率高于A組(P<0.05)。這提示,托伐普坦治療伴發(fā)低鈉血癥的HFpEF患者臨床效果更佳,在改善低鈉血癥、增加尿量、減輕體質(zhì)量的同時(shí),可改善患者心功能。兩組患者治療后7 d的LVEF比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),考慮與本研究入選的心力衰竭患者射血分?jǐn)?shù)均為保留型及治療周期短有關(guān)。隨訪6個(gè)月,B組因心力衰竭再住院率低于A組(P<0.05),提示服用托伐普坦可以延緩心力衰竭患者再住院率,與既往研究[15-17]結(jié)果一致。

B組治療后4 d、治療后7 d的血壓、K+、肝腎功指標(biāo)與A組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示,短期服用托伐普坦的安全性很高,不影響機(jī)體肝腎功能,不降低K+及血壓。有研究報(bào)道,即使長(zhǎng)期(時(shí)間>15 d)使用托伐普坦,也不會(huì)增加高鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)[18]。本研究隨訪6個(gè)月,根據(jù)患者血鈉情況間斷應(yīng)用利尿劑,如需長(zhǎng)期應(yīng)用,均以最小劑量維持,未出現(xiàn)高鈉血癥。B組口干口渴發(fā)生率與A組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng),超高齡患者可以良好耐受。

綜上所述,托伐普坦可糾正HFpEF合并輕中度低鈉血癥患者Na+水平,改善心功能,降低心力衰竭再住院率,療效顯著,安全性較高。本研究具有一定局限性,仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)行遠(yuǎn)期療效及安全性觀察。