杜 磊, 王觀筠, 徐曉丹, 張靖峰, 韓 蘊(yùn), 王瑞民, 徐白萱

解放軍總醫(yī)院 第一醫(yī)學(xué)中心 核醫(yī)學(xué)科,北京 100853

胰腺癌是最具侵襲性的惡性腫瘤之一,5年存活率<10%[1]。據(jù)2021年中國國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,胰腺癌在所有惡性腫瘤相關(guān)病死率中居第6位[2]。隨著胰腺癌診療技術(shù)的不斷發(fā)展,早期診斷和新的治療方法可以延長患者的生存時(shí)間、提高存活率。目前,手術(shù)切除是唯一能夠治愈胰腺癌的治療方法,但僅有15%～20%的早期患者有機(jī)會接受手術(shù)治療[3];而更多的患者被診斷為交界可切除(borderline resectable,BR)或局部晚期(locally advanced,LA)胰腺癌[4]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)是一種針對可切除、BR和LA胰腺癌的治療策略,主要目的是降低腫瘤分期,提高鏡下切緣陰性率(即R0切除),以及減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[5]。如何幫助接受NACT的BR及LA胰腺癌患者評估治療療效并預(yù)測預(yù)后十分重要?，F(xiàn)階段研究已經(jīng)證明了18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET/CT在胰腺癌的初始診斷、分期、療效監(jiān)測及預(yù)后預(yù)測中均有一定的價(jià)值[6]。本研究旨在探討18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在評估BR及LA胰腺癌患者接受NACT后的病理反應(yīng)及預(yù)測預(yù)后中的臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析自2021年11月至2023年12月在解放軍總醫(yī)院接受18F-FDG PET/CT檢查和NACT的39例胰腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)在NACT前后均接受18F-FDG PET/CT檢查且時(shí)間間隔≤14 d;(2)接受手術(shù),并經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為胰腺癌;(3)有完整的臨床治療和隨訪記錄。根據(jù)患者接受NACT后的病理反應(yīng)將其分為治療反應(yīng)組(n=12)與治療無反應(yīng)組(n=27)。本研究經(jīng)醫(yī)院機(jī)構(gòu)倫理委員會的批準(zhǔn)。所有患者在檢查前均簽署知情同意書。

1.2 圖像獲取及分析 所有患者應(yīng)用PET/CT(Discovery 710,GE Healthcare,Germany)進(jìn)行掃描。在禁食并保證血糖<11.1 mmol/L的情況下,靜脈注射18F-FDG(3.5～4.5 MBq/kg)。注射藥物45～60 min后以自由呼吸模式從顱底到股骨上部采集圖像。由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師在不清楚患者病情的情況下進(jìn)行診斷。18F-FDG PET/CT上18F-FDG攝取異常的胰腺病變被定義為病變。根據(jù)每個(gè)水平軸CT圖像上腫瘤病變的邊界手動劃定感興趣區(qū)域(region of interest,ROI),形成3D感興趣體積(volume of interest,VOI)。18F-FDG PET/CT的參數(shù)包括最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value,SUVmax)、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(mean standard uptake value,SUVmean)。測量衰減校正后的18F-FDG PET/CT圖像的腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume,MTV)和總葡萄糖酵解(total lesion glycolysis,TLG),以病變SUVmax的40%作為閾值計(jì)算MTV和TLG。將治療前和治療后的18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)相減得到代謝參數(shù)差值(ΔSUVmax、ΔSUVmean、ΔTLG、ΔMTV),并將代謝參數(shù)差值除以治療前代謝參數(shù)得到代謝參數(shù)差值百分比(ΔSUVmax%、ΔSUVmean%、ΔTLG%、ΔMTV%)。

1.3 影像診斷標(biāo)準(zhǔn)、病理反應(yīng)及預(yù)后情況 根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1[7]對患者在接受NACT中的增強(qiáng)CT的解剖變化進(jìn)行評估。參考標(biāo)準(zhǔn):疾病進(jìn)展為腫瘤大小增加>20%或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移;疾病穩(wěn)定為腫瘤大小減小<30%或增加<20%;部分反應(yīng)為腫瘤大小減小>30%;完全反應(yīng)為原發(fā)腫瘤完全消失。

根據(jù)美國病理學(xué)家學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)對接受NACT后的病灶殘留細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行分類:(1)3級(反應(yīng)差)定義為殘余腫瘤細(xì)胞數(shù)量>50%;(2)2級(中度反應(yīng))定義為殘余腫瘤細(xì)胞數(shù)量占10%～50%;(3)1級(顯著反應(yīng))定義為殘余腫瘤細(xì)胞數(shù)量<10%;(4)0級(完全反應(yīng))定義為腫瘤細(xì)胞完全消失。根據(jù)上述分類,患者被視為有反應(yīng)者(0～2級即殘余細(xì)胞數(shù)<50%)和無反應(yīng)者(3級即殘余細(xì)胞數(shù)>50%)[8]。

通過回顧性隨訪患者的臨床數(shù)據(jù)或電話來確定預(yù)后,并評估每例患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)。PFS定義為從患者術(shù)后到疾病進(jìn)展的持續(xù)時(shí)間或最后1次臨床隨訪的時(shí)間間隔。OS被定義為從患者術(shù)后到任何原因死亡或最終臨床隨訪之間的時(shí)間間隔。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 治療無反應(yīng)組的治療后腫瘤直徑大于治療反應(yīng)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者其他一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)比較 兩組18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)中的治療后SUVmax、SUVmean及ΔSUVmax%比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組其他18F-FDG PET代謝參數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)比較

2.318F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在預(yù)測病理反應(yīng)中的價(jià)值 在所有18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)中,治療后SUVmax和ΔSUVmax%顯示出較好的AUC。其中,治療后SUVmax的AUC為0.790(95%可信區(qū)間:0.641～0.939),最佳診斷閾值為3.09,敏感性和特異性分別為0.917(0.598～0.996)、0.667(0.460～0.828);ΔSUVmax%的AUC為0.753(95%可信區(qū)間:0.593～0.913),最佳診斷閾值為51.5%,敏感性和特異性分別為0.917(0.598～0.996)、0.703(0.497～0.855)。見圖1。

圖1 治療后SUVmax和ΔSUVmax%的ROC曲線

2.418F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在預(yù)測預(yù)后中的價(jià)值 隨訪期間有5例患者失訪,其余34例患者中,25例(73.5%)出現(xiàn)疾病進(jìn)展,中位隨訪時(shí)間為7.0(4.0～12.9)個(gè)月;20例(58.8%)患者死亡,中位隨訪時(shí)間為16.3(12.2～19.6)個(gè)月。根據(jù)ROC分析,治療后TLG對于預(yù)測患者預(yù)后具有較好的價(jià)值。當(dāng)治療后TLG=17.94作為閾值時(shí),與治療后TLG>17.94的患者比較,治療后TLG<17.94的患者具有更好的OS(log-rankχ2=7.793,P=0.005),但PFS比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.450,P=0.063)。見圖2。

圖2 患者OS生存分析結(jié)果

3 討論

本研究應(yīng)用18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)對接受NACT的BR及LA胰腺癌患者病理反應(yīng)和預(yù)后的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行了分析。本研究結(jié)果顯示,ΔSUVmax%能夠?qū)邮躈ACT的在BR及LA胰腺癌患者術(shù)后的病理反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測,而治療后的TLG則能夠?qū)颊叩念A(yù)后進(jìn)行預(yù)測。

盡管BR及LA胰腺癌患者分期較晚,但有研究報(bào)道,BR及LA胰腺癌患者在接受NACT并進(jìn)行手術(shù)的生存結(jié)果優(yōu)于在未進(jìn)行NACT的情況下接受直接手術(shù)的患者;而對NACT的病理反應(yīng)也與胰腺癌患者預(yù)后密切相關(guān),當(dāng)患者對NACT治療反應(yīng)較差或無反應(yīng)時(shí),其預(yù)后往往較差[9]。因此,如何通過無創(chuàng)的方法對接受NACT的BR及LA胰腺癌患者的病理反應(yīng)以及預(yù)后進(jìn)行有效預(yù)測,可以幫助臨床更好的對BR及LA胰腺癌患者進(jìn)行管理。以往已有研究應(yīng)用傳統(tǒng)影像學(xué)所構(gòu)建的RECIST標(biāo)準(zhǔn)對上述問題進(jìn)行了分析[5],但由于無法將治療相關(guān)壞死、治療誘導(dǎo)的纖維化和腫瘤相關(guān)胰腺炎與胰腺中殘留的重要腫瘤組織區(qū)分開,因此,這種方法在評估反應(yīng)方面的作用可能有限[10]。

由于大部分惡性腫瘤會表現(xiàn)出糖酵解速率的增加,因此,18F-FDG攝取程度能夠反映腫瘤生物學(xué)特質(zhì),其中便包括胰腺癌。借助這一特質(zhì),當(dāng)胰腺癌病灶能夠?qū)ACT產(chǎn)生反應(yīng)時(shí),腫瘤的葡萄糖代謝會顯著下降,這也是18F-FDG PET/CT能夠評估NACT治療療效的主要原因。既往有國外研究應(yīng)用18F-FDG PET/CT對接受NACT的胰腺癌患者的病理反應(yīng)和預(yù)后的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行了分析[8,11-13],但將治療前后18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)納入并進(jìn)行分析的研究較少。Yokose等[8]分析了18F-FDG PET/CT在預(yù)測胰腺癌患者NACT的預(yù)后和療效的能力,結(jié)果顯示,基于18F-FDG PET/CT構(gòu)建的實(shí)體瘤正電子發(fā)射斷層掃描治療后反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)相較于RECIST標(biāo)準(zhǔn)能夠更準(zhǔn)確地反映NACT對胰腺癌的治療效果。Abdelrahman等[11]研究了18F-FDG PET/CT在預(yù)測BR及LA胰腺癌接受NACT的病理反應(yīng)和生存結(jié)果,該研究顯示,在NACT后進(jìn)行手術(shù)治療的BR/LA胰腺癌患者中,18F-FDG PET/CT能夠有效預(yù)測病理反應(yīng)。上述研究與本研究結(jié)果相似,本研究結(jié)果顯示,18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)中的治療后SUVmax和ΔSUVmax%對接受NACT后的BR及LA胰腺癌患者的病理反應(yīng)的預(yù)測能力較好。此外,Yokose等[8]和Abdelrahman等[11]研究還發(fā)現(xiàn),18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)能夠有效預(yù)測NACT后進(jìn)行手術(shù)治療的胰腺癌患者的預(yù)后情況;Zimmermann等[12]及Lee等[13]同樣也發(fā)現(xiàn)了這一結(jié)果。而本研究還發(fā)現(xiàn),治療后TLG能夠?qū)颊叩腛S進(jìn)行預(yù)測,但無法預(yù)測PFS。因此,通過NACT治療前后的18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在一定程度上能夠幫助BR及LA胰腺癌患者預(yù)測預(yù)后情況。

本研究存在一定的局限性。首先,這是一個(gè)單中心的回顧性研究,患者數(shù)量較少,因此,在生存分析時(shí)僅進(jìn)行了K-M分析。其次,由于不同患者對于治療的反應(yīng)性不同,因此,治療周期和手術(shù)時(shí)間均基于臨床判斷。第三,由于患者數(shù)量較少且多數(shù)患者對于NACT并不敏感,因此,本研究將50%作為病理反應(yīng)的臨界值,而并未對更多,如完全病例患者(0%)等情況進(jìn)行分析。上述問題均有可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚,筆者后續(xù)將完善這一研究,進(jìn)行前瞻性、大樣本的研究對這一臨床問題進(jìn)行分析。

綜上所述,18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)對預(yù)測接受NACT的BR及LA胰腺癌患者病理反應(yīng)和預(yù)后中具有較高的臨床價(jià)值,在一定程度上能夠?yàn)榻邮躈ACT的BR及LA胰腺癌患者的治療提供更多核醫(yī)學(xué)層面的幫助。