張永剛 李慧艷 張紹君 嚴(yán)亞萍 王 平 侯亞卓 楊宗娜 王一帆 李俊巧

（河北省保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是指因體內(nèi)嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄量減少而導(dǎo)致血尿酸水平異常升高，尿酸鹽結(jié)晶呈針尖樣濾出并廣泛聚集于關(guān)節(jié)及其周圍軟組織內(nèi)，進(jìn)而誘發(fā)關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)的一類疾病。本病急性發(fā)作期主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛及活動(dòng)障礙，嚴(yán)重時(shí)可造成關(guān)節(jié)破壞［1］。近年來(lái)隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活方式發(fā)生了巨大改變，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率呈不斷升高的趨勢(shì)，且發(fā)病群體呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)［2］。臨床研究證實(shí)，血尿酸水平升高除了會(huì)引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎外，還常常累及腎臟，引起尿酸結(jié)石形成甚至腎功能損害，久之還會(huì)引起糖尿病、高血壓病以及心腦血管疾病等，是導(dǎo)致以上疾病患者過(guò)早死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［3］。目前西醫(yī)針對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期的治療主要以秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素以及非甾體消炎藥為主，但患者常出現(xiàn)皮疹、胃腸道刺激等不良反應(yīng)［4］。中醫(yī)藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，在減少急性發(fā)作次數(shù)、縮短病程、改善患者臨床癥狀等方面顯示出獨(dú)特的療效。本研究旨在通過(guò)觀察三仁湯加減治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（濕熱痹阻證）的臨床療效及患者體質(zhì)變化?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，辨證屬濕熱痹阻證［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲；病程＜72 h；發(fā)病以來(lái)未服用相關(guān)治療藥物；患者知情同意，自愿受試。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18 歲以下或75歲以上者；過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本試驗(yàn)藥物不耐受者；妊娠期或哺乳期婦女；伴嚴(yán)重的腦血管、心血管、肝腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；晚期關(guān)節(jié)炎重度畸形者；精神病者；未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效者，或臨床資料不全而影響療效評(píng)估和安全性判斷者。

1.2 臨床資料 選取2023 年6 月至2023 年8 月期間本院風(fēng)濕免疫科的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者80 例作為研究對(duì)象。按照患者就診時(shí)間隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各40 例。觀察組男性31 例，女性9 例；年齡31～68歲，平均（48.91±4.55）歲；病程1～9年，平均（4.87±0.67）年；病變關(guān)節(jié)數(shù)量3～11 個(gè)，平均（5.67±0.69）個(gè)。對(duì)照組男性33 例，女性7 例；年齡33～67 歲，平均（48.87±4.53）歲；病程2～10 年，平均（4.91±0.65）年；病變關(guān)節(jié)數(shù)量3～13個(gè)，平均為（5.75±0.61）個(gè)。兩組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.3 治療方法 兩組入院后均接受相同基礎(chǔ)治療，包括臥床休息，抬高患肢，避免過(guò)度勞累、受濕、緊張、受涼及關(guān)節(jié)外傷等誘發(fā)因素，飲足量的水，保持每日尿量在2 000 mL以上，低嘌呤飲食，堿化尿液。對(duì)照組予艾瑞昔布片（成都盛迪醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110041）0.1 g，每日2 次口服。觀察組在對(duì)照組艾瑞昔布治療基礎(chǔ)上聯(lián)合三仁湯加減方：薏苡仁、茯苓各30 g，滑石20 g，竹葉15 g，炒杏仁、制半夏、厚樸各10 g，草豆蔻、炙甘草各6 g。加減：疼痛明顯者加全蝎、炙地鱉蟲(chóng)各6 g；紅腫明顯者加忍冬藤30 g，威靈仙15 g，澤瀉、防己、絡(luò)石藤各10 g，伴發(fā)熱者加石膏30 g，黃芩15 g。每日1 劑，分2 次服用。兩組均連續(xù)服藥7 d 為1 個(gè)療程，觀察時(shí)間為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前后主要癥狀體征積分、濕熱體質(zhì)積分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血尿酸（UA）、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平變化，比較兩組治療后臨床療效、濕熱體質(zhì)改善療效，并評(píng)價(jià)兩組治療安全性情況。1）主要癥狀體征積分：包括關(guān)節(jié)急性紅腫、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙度。（1）關(guān)節(jié)急性紅腫評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：皮膚無(wú)紅腫記為0 分，皮膚輕度紅腫記為1 分，皮膚中度紅腫記為2 分，皮膚重度紅腫記為3 分。（2）關(guān)節(jié)壓痛：無(wú)壓痛記為0 分，壓之訴痛記為1 分，壓之訴痛伴皺眉記為2 分，壓之訴痛伴關(guān)節(jié)退縮記3 分。（3）關(guān)節(jié)疼痛：無(wú)疼痛記為0 分，輕度疼痛，不影響工作，能夠生活自理記為1 分，中度疼痛，影響到工作，但能生活自理記為2 分，嚴(yán)重疼痛，生活不能自理，記為3 分，劇烈疼痛，無(wú)法忍受記為4 分。（4）關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙度：關(guān)節(jié)能自如活動(dòng)記為0 分，關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)伴疼痛，但能進(jìn)行正?；顒?dòng)記為1 分，關(guān)節(jié)活動(dòng)伴明顯疼痛，影響到工作，但尚可自理生活記為2 分，關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)難以忍受的疼痛，需臥床休息，無(wú)法自理生活記為3 分。2）濕熱體質(zhì)積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］對(duì)身重困倦、口苦口干、心煩懈怠、大便黏滯或燥結(jié)、小便短赤進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分等級(jí)分成“正?！薄拜p度”“中度”“重度”4個(gè)等級(jí)，分別記為0分、1分、2 分、3 分。3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：采集患者晨起空腹靜脈血，離心處理分離血清，使用全自動(dòng)生化分析儀檢UA、ESR 及CRP 水平。炎癥指標(biāo)水平：采集患者晨起空腹靜脈血，離心處理分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)TNF-α、IL-6 及IL-1β 水平。4）安全性評(píng)價(jià)：指標(biāo)包括一般體檢項(xiàng)目（血、尿、大便常規(guī)）、心電圖、肝功能［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）］及腎功能［（尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）］。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 1）參照文獻(xiàn)［7］制定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：臨床癥狀體征全部消失，UA水平恢復(fù)至420 μmol/L下，ESR、CRP 恢復(fù)正常，關(guān)節(jié)功能正常。顯效：臨床癥狀體征大部分消失，UA 水平降至420 μmol/L 下，ESR、CRP 及關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)正常。有效：臨床癥狀體征有一定改善，UA水平雖出現(xiàn)下降，但未達(dá)到420 μmol/L下，ESR、CRP 及關(guān)節(jié)功能均有所改善。無(wú)效：與治療前比較各方面指標(biāo)均無(wú)任何改善。臨床痊愈+顯效+有效為臨床總有效。2）濕熱體質(zhì)改善療效評(píng)估參照《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》［8］。顯效：治療后濕熱體質(zhì)轉(zhuǎn)化分降低35 分以上。有效：治療后濕熱體質(zhì)轉(zhuǎn)化分降低20～35 分。無(wú)效：治療后濕熱體質(zhì)轉(zhuǎn)化分?jǐn)?shù)降低20分以下。顯效+有效為臨床總有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以（±s）表示，計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊時(shí)，以t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布時(shí)，則使用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用秩和或χ2檢驗(yàn)。所有假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05（雙側(cè)）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀體征積分比較 見(jiàn)表1。治療后，兩組關(guān)節(jié)急性紅腫、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙度評(píng)分均降低（P＜0.05），且觀察組治療后以上癥狀體征積分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后臨床癥狀體征積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后臨床癥狀體征積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組 別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后關(guān)節(jié)急性紅腫2.08±0.32 0.78±0.09*△2.03±0.29 1.45±0.20*關(guān)節(jié)壓痛2.01±0.35 0.75±0.11*△2.07±0.37 1.39±0.19*關(guān)節(jié)疼痛2.11±0.38 0.77±0.09*△2.13±0.36 1.41±0.2*關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙度2.20±0.28 0.72±0.17 2.18±0.25 1.35±0.20

2.2 兩組治療前后濕熱體質(zhì)積分比較 見(jiàn)表2。治療后，兩組身重困倦、口苦口干、心煩懈怠、大便黏滯或燥結(jié)、小便短赤積分均降低（P＜0.05），且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后濕熱體質(zhì)積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后濕熱體質(zhì)積分比較（分，±s）

組別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后身重困倦2.03±0.30 0.69±0.06*△2.08±0.29 1.41±0.19*△口苦口干2.14±0.33 0.63±0.08*△2.19±0.35 1.37±0.18*心煩懈怠1.98±0.35 0.51±0.05*△1.93±0.39 1.29±0.23*大便黏滯或燥結(jié)2.08±0.28 0.58±0.07 2.11±0.25 1.33±0.16*小便短赤2.15±0.24 0.60±0.08 2.18±0.27 1.38±0.19*

2.3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。治療后，兩組UA、ESR、CRP 水平均降低（P＜0.05），且觀察組UA、ESR、CRP水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

組 別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后UA（μmol/L）558.92±23.58 330.28±16.38*△561.29±23.87 398.74±19.87*ESR（mm/h）48.91±6.03 23.16±3.30*△48.65±5.87 35.69±3.41*CRP（mg/L）42.11±3.19 11.26±2.39*△41.52±3.22 28.91±2.41*

2.4 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)水平比較 見(jiàn)表4。治療后，兩組TNF-α、IL-6、IL-1β 水平均較治療前降低（P＜0.05）；兩組比較，觀察組TNF-α、IL-6、IL-1β水平降低更加明顯（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)水平比較（±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)水平比較（±s）

組 別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α（pg/mL）26.68±3.52 9.11±1.05*△27.75±3.60 16.37±1.88*IL-6（ng/L）49.41±5.64 18.87±2.91*△48.85±5.71 30.29±3.47*IL-1β（pg/mL）135.74±15.59 55.67±5.67*△139.91±14.40 87.79±5.62*

2.5 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表5。觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組臨床療效比較（n）

2.6 兩組濕熱體質(zhì)改善療效比較 見(jiàn)表6。觀察組濕熱體質(zhì)改善總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表6 兩組濕熱體質(zhì)改善療效比較（n）

2.7 兩組治療安全性比較 兩組治療前后一般體檢項(xiàng)目（血、尿、大便常規(guī)）、心電圖、肝功能（ALT、AST）及腎功能（BUN、Cr）均在正常范圍內(nèi)，治療期間均未出現(xiàn)明顯與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討 論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎不僅會(huì)引發(fā)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、發(fā)熱和活動(dòng)障礙，還常累及腎臟、心腦血管系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)等，引起腎功能損傷、高血壓病、糖尿病、冠心病等疾病，因此臨床對(duì)該病的關(guān)注度日益增高［9-10］。目前西醫(yī)治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期原則是快速控制關(guān)節(jié)炎癥和疼痛，一線治療藥物包括秋水仙堿和非甾體消炎藥，當(dāng)存在治療禁忌或治療效果不佳時(shí)，也可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。艾瑞昔布是一種常見(jiàn)的非甾體消炎藥物，空腹情況下服用后在人體內(nèi)2 h左右會(huì)到達(dá)藥峰濃度，在血漿中的半衰期約20 h，在酶水解作用下，其在尿中的代謝物總排泄率大約50%［11］。研究證實(shí)艾瑞昔布在抑制環(huán)氧合酶-2 作用下可發(fā)揮改善關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)的治療目的，但是單一使用該藥物容易引起胃腸道損害、腎功能損害、肝功能損害等多種不良反應(yīng)，并容易產(chǎn)生耐藥性［12］。

中醫(yī)將痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎歸屬為“痹證”“歷節(jié)病”“白虎歷節(jié)”“痛風(fēng)”等疾病范疇，“痛風(fēng)”該詞最早被記載于《名醫(yī)別錄》中，并為后人沿用至今。關(guān)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病因病機(jī)，《萬(wàn)病回春》中就指出“一切痛風(fēng)……痛屬火，腫屬濕”，意指濕熱痹阻貫穿于本病發(fā)病全過(guò)程?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)亦指出，當(dāng)前社會(huì)飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生重大變化，人們?nèi)粘Ｏ彩掣嗔缓裎叮枚鴵p傷脾胃，而脾作為人體后天之本，一旦受損，則內(nèi)生濕邪，日久化成熱邪，濕熱互結(jié)，痹阻于關(guān)節(jié)內(nèi)，引起疼痛、腫脹，濕、熱是導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要原因，治療應(yīng)從健脾祛濕、解毒清熱方向入手［13］。三仁湯處方源于《溫病條辨》，能夠滲下、暢中和宣上，有清熱利濕、宣暢氣機(jī)之功，用于治療濕熱體質(zhì)表現(xiàn)出的多種癥狀。處方中薏苡仁、草豆蔻、杏仁共為君藥，薏苡仁性寒，甘淡，有滲濕利濕之功，進(jìn)而健脾，促使?jié)駸嶂坝上陆苟?；草豆蔻芳香化濕，有行氣寬中之功，有助于調(diào)暢中焦之氣；杏仁能夠宣利上焦之肺氣，促使氣行濕化。三藥合用，促使三焦分消。茯苓、滑石、竹葉共為臣藥，三藥均甘寒淡滲，能協(xié)助君藥增強(qiáng)清熱利濕之功。厚樸、半夏行氣化濕、除滿散結(jié)，用作佐藥。炙甘草緩急止痛、清熱解毒，調(diào)和諸藥，是為使藥。全方相互配伍，共奏健脾祛濕、解毒清熱之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，薏苡仁具有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)糖脂代謝、降壓、抗氧化、增強(qiáng)免疫力的作用［14］；草豆蔻具有抗炎、促進(jìn)胃腸動(dòng)力、抗氧化的作用［15］；茯苓具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、利尿、抗炎、降血脂、抗疲勞的作用［16］；厚樸有鎮(zhèn)痛抗炎、降血壓、降脂、降血糖、抗氧化的作用［17］；半夏可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛功效，另外還具有抗菌抗炎作用［18］。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后關(guān)節(jié)急性紅腫等主要癥狀體征積分及身重困倦等濕熱體質(zhì)積分均低于對(duì)照組，治療總有效率、濕熱體質(zhì)改善率均高于對(duì)照組，提示三仁湯加減聯(lián)合艾瑞昔布治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎濕熱痹阻證療效確切，能夠有效緩解患者臨床癥狀，并能改善患者濕熱體質(zhì)。尿酸鹽結(jié)晶是引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的重要因素，UA 濃度過(guò)高，沉積于組織、關(guān)節(jié)中，造成關(guān)節(jié)損害。另外，在巨噬細(xì)胞吞噬作用的刺激下，細(xì)胞溶酶體遭到破壞，釋放出趨化因子、水解酶和激酶等物質(zhì)，并誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子釋放，引起一系列炎癥反應(yīng)［19］。CRP、ESR 作為常見(jiàn)的炎性指標(biāo)，二者濃度上升后常提示痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎處于疾病急性發(fā)作期，且二者上升程度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［20］。相關(guān)研究還指出，TNF-α、IL-6、IL-1β 等炎性因子濃度變化能夠直觀反映出關(guān)節(jié)損害的嚴(yán)重程度，炎癥反應(yīng)網(wǎng)鏈中一級(jí)細(xì)胞因子在尿酸鹽結(jié)晶的刺激下不斷釋放，并對(duì)其他炎癥反應(yīng)物質(zhì)表達(dá)發(fā)揮促進(jìn)作用，進(jìn)一步加重局部關(guān)節(jié)組織炎癥反應(yīng)［21-22］。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后UA、ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β 水平均較治療前有明顯降低，且觀察組該6 項(xiàng)指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，一方面證實(shí)了炎性因子在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期中的作用，另一方面也證實(shí)與單純西醫(yī)治療比較，聯(lián)合三仁湯加減方治療能夠更進(jìn)一步抑制炎性因子表達(dá)，分析可能與處方中薏苡仁、草豆蔻、茯苓、厚樸等中藥均具有顯著的抗炎作用有關(guān)。兩組治療期間均未出現(xiàn)明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)，證實(shí)聯(lián)合治療方案有著較高的安全性?？傊?，三仁湯加減聯(lián)合艾瑞昔布治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（濕熱痹阻證）療效顯著，能夠有效緩解患者臨床癥狀，改善濕熱體質(zhì)，調(diào)節(jié)理化檢查指標(biāo)水平，且毒副作用小，可為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的中西醫(yī)治療提供新的思路。