嚴(yán)文金 曹旺梅 范榮榮 周耿標(biāo) 韓 云△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510030；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510030；3.廣東省中醫(yī)院晁恩祥學(xué)術(shù)經(jīng)驗傳承工作室，廣東 廣州 510145）

重癥肺炎是由肺組織（細(xì)支氣管、肺泡、間質(zhì)）炎癥發(fā)展到一定疾病階段，惡化加重形成，引起器官功能障礙甚至危及生命的疾?。?］。盡管重癥肺炎得到了早期識別和治療，但30 d 和1 年死亡率仍然很高（分別為27%、50%）［2］。隨著惡性腫瘤放化療、自身免疫性疾病診斷的增加及艾滋病發(fā)生率的升高和免疫抑制劑的使用率不斷增加，免疫缺陷患者也呈現(xiàn)不斷增加的趨勢，罹患有肺炎風(fēng)險的免疫缺陷患者的數(shù)量也在增加［3］。但既往開展的肺炎相關(guān)臨床研究，納入研究對象往往排除了這部分患者，而免疫缺陷并發(fā)肺炎的患者病情可能會迅速惡化，在幾小時內(nèi)從輕癥肺炎發(fā)展為需要重癥監(jiān)護(hù)的重癥肺炎［3］，免疫缺陷并發(fā)重癥肺炎已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)危重癥治療領(lǐng)域的難點(diǎn)。

根據(jù)臨床癥狀，重癥肺炎歸屬于中醫(yī)學(xué)“暴喘”“肺炎喘嗽”“風(fēng)溫肺熱病”等范疇［4］。目前中醫(yī)藥治療重癥肺炎已積累一定的經(jīng)驗和優(yōu)勢［5］，但缺乏免疫缺陷并發(fā)重癥肺炎患者的中醫(yī)證型、病原學(xué)特征及預(yù)后危險因素研究。本研究擬通過回顧性分析入住ICU 的免疫缺陷并發(fā)重癥肺炎患者的中醫(yī)證型分布、病原學(xué)特征及預(yù)后危險因素，以期為免疫缺陷并發(fā)重癥肺炎的辨證施治與預(yù)后提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 對象及分組

采用回顧性分析方法，納入2021 年1 月至2022 年12 月在廣東省中醫(yī)院ICU 住院，且符合免疫缺陷標(biāo)準(zhǔn)的重癥肺炎患者，根據(jù)第28 天結(jié)局狀態(tài)分為生存組和死亡組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2019 年版《美國胸科學(xué)會（ATS）/感染性疾病學(xué)會（IDSA）成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南》［6］及《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018 年版）》［7］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）醫(yī)院或社區(qū)發(fā)?。?）肺炎相關(guān)臨床表現(xiàn)：新近出現(xiàn)的咳嗽、咯痰或原有呼吸道疾病加重，伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難及咯血；發(fā)熱；肺實(shí)變體征和/或聞及濕性啰音；外周血白細(xì)胞計數(shù)＞10×109/L 或＜4×109/L，伴或不伴細(xì)胞核左移；3）胸部影像學(xué)檢查顯示新出現(xiàn)的斑片狀浸潤影、葉或段實(shí)變影、磨玻璃影或間質(zhì)性改變，伴或不伴有胸腔積液。符合及第1、3 條及第2條中任何1項，并除外肺結(jié)核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤癥及肺血管炎等后，可建立臨床診斷；其次符合重癥肺炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下1 項主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3項次要標(biāo)準(zhǔn)者確診為重癥肺炎。主要標(biāo)準(zhǔn)：1）需要?dú)夤懿骞苄袡C(jī)械通氣治療；2）膿毒癥休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標(biāo)準(zhǔn)：1）呼吸頻率≥30 次/min；2）PaO2/FiO2≤250 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa）；3）多肺葉浸潤；4）意識障礙和（或）定向障礙；5）血尿素氮≥7.14 mmol/L；6）收縮壓＜90 mmHg 需要積極的液體復(fù)蘇。

1.2.2 免疫缺陷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2020 年《免疫缺陷成人社區(qū)獲得性肺炎的初始治療策略共識聲明》［8］制定免疫缺陷標(biāo)準(zhǔn)：1）原發(fā)性免疫缺陷性疾??；2）活動性惡性腫瘤或惡性腫瘤1 年內(nèi)合并CAP，除外局限性皮膚癌或早期癌癥（如Ⅰ期肺癌）；3）癌癥接受化療；4）HIV 感染者CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200 個/μL，或百分比＜14%；5）實(shí)體器官移植；6）造血干細(xì)胞移植；7）接受激素治療潑尼松20 mg，≥14 d 或累積劑量＞600 mg（或等效劑量激素）；8）接受生物免疫調(diào)節(jié)劑；9）接受改善病情的抗風(fēng)濕藥或其他免疫抑制劑（如環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、羥氯喹、氨甲蝶呤）。

1.2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)診療指南（2018 修訂版）》［9］對于重癥肺炎的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，將本病分為4 個證型。1）痰熱壅肺證：主癥為咳嗽，痰多，痰黃，痰白干黏，胸痛，舌質(zhì)紅，舌苔黃、膩，脈滑、數(shù)。次癥為發(fā)熱，口渴，面紅，尿黃，大便干結(jié)，腹脹。2）痰濁阻肺證：主癥為咳嗽，氣短，痰多、白黏，舌苔膩。次癥為胃脘痞滿，納呆，食少，痰易咯出，泡沫痰，舌質(zhì)淡，舌苔白，脈滑、弦滑。3）熱陷心包證：主癥為咳嗽甚則喘息、氣促，身熱夜甚，心煩不寐，神志異常，舌紅、絳，脈數(shù)、滑。次癥為高熱，大便干結(jié)，尿黃，脈細(xì)。4）邪陷正脫證：主癥為呼吸短促，氣短息弱，神志異常，面色蒼白，大汗淋漓，四肢厥冷，脈微、細(xì)、疾促。次癥為面色潮紅，身熱，煩躁，舌質(zhì)淡、絳。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）臨床診斷符合重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)；2）符合免疫缺陷標(biāo)準(zhǔn)；3）2021 年1 月至2022 年12 月在廣東省中醫(yī)院ICU 住院治療；4）有關(guān)病原學(xué)、肺部影像學(xué)、血常規(guī)、血?dú)夥治?、呼吸支持方式等臨床資料完整的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）臨床資料不完整的患者；2）年齡＜18 歲的患者；3）ICU住院時間＜24 h的患者；4）孕婦或哺乳期婦女。

1.5 研究方法

收集入住ICU 的免疫缺陷并發(fā)重癥肺炎患者的基本信息及臨床觀察指標(biāo)，分析患者中醫(yī)證型分布、臨床特征及預(yù)后危險因素。資料采集通過住院病歷系統(tǒng)、檢驗系統(tǒng)、臨床影像系統(tǒng)、DoCare 重癥監(jiān)護(hù)臨床信息系統(tǒng)及電話隨訪獲得。中醫(yī)辨證分型由2 位副高及以上職稱的中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分別獨(dú)立進(jìn)行，如兩者辨證結(jié)果不一致，則指定由第3 名正高級中醫(yī)師進(jìn)行判斷。

1.6 觀察指標(biāo)

患者一般信息及入住ICU 24 h內(nèi)輔助檢查指標(biāo)，包括：性別、年齡、免疫功能缺陷診斷類型、重要基礎(chǔ)病史（糖尿病、高血壓、心臟病、呼吸系疾病、肝膽系疾病、腎病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?、肺炎患病環(huán)境、第28天生存狀態(tài)、中醫(yī)辨證分型、急性生理與慢性健康評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）、SOFA 評分、是否有創(chuàng)機(jī)械通氣、有創(chuàng)機(jī)械通氣時間、無創(chuàng)機(jī)械通氣時間、呼吸道病原學(xué)檢測結(jié)果、肺部影像學(xué)表現(xiàn)、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEUT）、淋巴細(xì)胞（LYM）、單核細(xì)胞（MONO）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、動脈血酸堿度（pH）、PaO2/FiO2比值、血乳酸（Lac）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、總膽紅素（TBIL）、尿素（Urea）、血肌酐（Cr）、估算的腎小球濾過率（eGFR）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DDi）、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 研究對象一般信息

見表1、表2。本研究共納入104例患者，其中生存組有46 例（44.2%），死亡組有58 例（55.8%）；男性71例，女性33 例，年齡19～93 歲。兩組患者的性別、年齡、患病環(huán)境、重要基礎(chǔ)疾病、免疫功能缺陷病史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組年齡分布比較［M（P25，P75）］

表2 兩組一般信息比較［n（%）］

2.2 兩組中醫(yī)證型分布情況

見表3。研究納入的患者中，痰熱壅肺證32 例（30.8%），痰濁阻肺證32 例（30.8%），熱陷心包證15 例（14.4%），邪陷正脫證25例（24.0%）。兩組患者的中醫(yī)證型分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組中醫(yī)證型分布比較［n（%）］

2.3 兩組肺部影像學(xué)表現(xiàn)情況

見表4。本研究納入的患者肺部影像表現(xiàn)以雙肺炎癥居多，少數(shù)患者同時伴有中-大量胸腔積液、肺淤血和（或）肺水腫等表現(xiàn)。兩組患者肺部影像表現(xiàn)分布比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組肺部影像學(xué)表現(xiàn)分布比較［n（%）］

2.4 兩組肺部病原學(xué)分布情況比較

見表5。研究納入的患者中，細(xì)菌感染有67 例（64.4%），真菌感染有34 例（32.7%），病毒感染有13 例（12.5%）。其中，細(xì)菌感染以鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、金黃色葡萄球菌為前5 種最常見的致病細(xì)菌；真菌感染以耶氏肺孢子菌、白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、煙曲霉復(fù)合群為前5 種最常見的致病真菌；病毒感染以巨細(xì)胞病毒、EB病毒、細(xì)環(huán)病毒、人類皰疹病毒為最常見。

表5 兩組肺部病原體分布情況比較［n（%）］

2.5 兩組各項觀察指標(biāo)比較

兩組患者的觀察指標(biāo)中，有創(chuàng)機(jī)械通氣率的比較采用χ2檢驗；APACHEⅡ評分、SOFA 評分、pH、CRP、ALB、FIB 符合正態(tài)分布（P＞0.05），組間比較采用t檢驗；PaO2/FiO2比值、ICU 住院天數(shù)、有創(chuàng)機(jī)械通氣時間、無創(chuàng)機(jī)械通氣時間、Lac、WBC、NEUT、LYM、MONO、Hb、PLT、ALT、AST、GLB、TBIL、Urea、Cr、eGFR、PT、APTT、DDi、FDP 不符合正態(tài)分布（P＜0.05），組間比較采用秩和檢驗。表6～表8 結(jié)果顯示：死亡組的有創(chuàng)機(jī)械通氣率、APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分、Lac、ALT、AST、TBIL、Urea、PT、APTT、DDi、FDP 高于生存組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的pH、CRP、ALB、FIB、PaO2/FiO2、有創(chuàng)機(jī)械通氣時間、無創(chuàng)機(jī)械通氣時間、WBC、NEUT、LYM、MONO、Hb、PLT、PCT、GLB、Cr、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表6 兩組有創(chuàng)機(jī)械通氣情況比較［n（%）］

表7 兩組觀察指標(biāo)比較（±s）

表7 兩組觀察指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo)APACHEⅡ評分（分）SOFA評分（分）動脈血pH CRP（mg/L）ALB（g/L）FIB（g/L）生存組（n=46）24.09±7.17 7.43±4.30 7.41±0.08 117.79±85.71 30.26±5.50 4.85±1.93死亡組（n=58）32.10±10.23 10.17±4.16 7.39±0.09 134.64±77.22 29.71±5.30 4.51±2.00差值及95%CI-8.02（-11.41～-4.63）-2.74（-4.39～-1.08）0.02（-0.02～0.05）-16.31（-48.06～15.44）1.06（-1.56～2.66）0.39（-0.44～1.11）t值4.692 3.283 1.017 1.019 0.514 0.857 P值0.001 0.001 0.312 0.311 0.608 0.394

表8 兩組觀察指標(biāo)比較［M（P25，P75）］

2.6 兩組28 d預(yù)后危險因素分析

見表9。在單因素分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。以第28 天結(jié)局狀態(tài)為因變量（生存=0，死亡=1），是否有創(chuàng)機(jī)械通氣、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、Lac、ALT、AST、TBIL、Urea、PT、APTT、DDi、FDP 為自變量。結(jié)果顯示，APACHEⅡ評分對28 d 預(yù)后具有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.132，95%CI（1.047-1.223），P＜0.05］；APTT 對28 d 預(yù)后具有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=0.937，95%CI（0.886-0.991），P＜0.05］。

表9 兩組28 d預(yù)后危險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

因腫瘤、血液病、自身免疫性疾病等原發(fā)病以及化療、移植手術(shù)、服用糖皮質(zhì)激素等醫(yī)療手段對正氣的損耗，免疫缺陷患者機(jī)體處于正氣虛損的狀態(tài)。肺為嬌臟，與外界相通，易受外邪的侵襲而發(fā)為“風(fēng)溫”“肺熱病”等，即如《素問·評熱病論》所云“邪之所湊，其氣必虛”［10］。國醫(yī)大師晁恩祥教授主張“正氣虧虛、熱毒傷肺”為重癥肺炎的主要病機(jī)，正是機(jī)體正氣虛弱，御外作用減弱，使得邪氣外襲深入肺部乃至全身，致氣血、陰陽受損，發(fā)為此病，治療上強(qiáng)調(diào)扶正祛邪、補(bǔ)益正氣［11］。故而免疫缺陷并發(fā)重癥肺炎患者的本虛標(biāo)實(shí)病機(jī)貫穿始終，痰熱壅肺證、痰濁阻肺證、熱陷心包證以邪實(shí)為主，邪陷正脫證則是正氣虛脫為主。本研究顯示生存組與死亡組的中醫(yī)證型分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示各證型患者病情均可進(jìn)展至正氣虛脫而引起死亡，亦有經(jīng)積極救治正氣存續(xù)而存活者，這提示中醫(yī)藥治療免疫缺陷并發(fā)重癥肺炎可能需要全程扶正，同時結(jié)合辨證論治佐以祛邪。

本研究納入的104 例患者病死率為55.8%，為既往研究免疫功能正?；颊咧匕Y肺炎病死率的2 倍左右［2，8］，與顧瑩的研究結(jié)果一致［12］，故入住ICU 的免疫缺陷并發(fā)重癥肺炎患者有著高死亡率，應(yīng)引起高度重視。本研究多因素Logistic 回歸分析顯示，入院時24 h內(nèi)APACHEⅡ評分、APTT 是28 d 預(yù)后獨(dú)立危險因素。APACHEⅡ評分、綜合急性生理評分、年齡評分與慢性健康評分多個生理指標(biāo)，目前廣泛應(yīng)用于ICU 危重患者的預(yù)后評估，既往的研究證實(shí)較高的APACHEⅡ評分是危重癥患者預(yù)后的危險因素［13］。本次研究顯示生存組與死亡組患者在年齡、慢性健康方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)合APACHEⅡ評分是預(yù)后獨(dú)立因素，且其中急性生理評分占比最大，進(jìn)而考慮急性生理評分部分可能是患者預(yù)后的主要影響因素。近年來，重癥肺炎患者凝血功能紊亂受到廣泛關(guān)注。本研究結(jié)果顯示生存組與死亡組在PT、APTT、DDi、FDP 等凝血指標(biāo)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Logistic 回歸分析顯示APTT 是預(yù)后獨(dú)立危險因素，與多項臨床研究［14-16］結(jié)果相符。

本研究結(jié)果顯示，免疫缺陷并發(fā)重癥肺炎患者的肺部病原體方面，細(xì)菌感染居多，且約三分之一患者存在真菌感染，檢出的病原體同國際共識聲明［8］列舉的病原體較為相近。結(jié)合此類患者病情危重、死亡風(fēng)險高的特點(diǎn)，應(yīng)早期進(jìn)行全面的微生物學(xué)檢查，以精準(zhǔn)指導(dǎo)抗感染治療。

綜上所述，本研究納入的104 例免疫缺陷并發(fā)重癥肺炎患者中，28 d 死亡率達(dá)55.8%；中醫(yī)辨證分型以痰熱阻肺證和痰濁阻肺證居多，但各證型預(yù)后無明顯差異，需注意患者證型的動態(tài)演變；檢出病原體種類數(shù)量較多，建議早期行全面微生物檢查指導(dǎo)抗感染治療；APACHEⅡ評分和APTT可作為預(yù)測患者預(yù)后的指標(biāo)。本研究為單中心回顧性研究，僅納入廣東省中醫(yī)院ICU 的重癥肺炎患者作為研究對象，樣本例數(shù)較小，且因病歷資料不完整，需剔除部分患者，也未能將T 淋巴細(xì)胞亞群、免疫6 項等反映免疫功能的指標(biāo)作為觀察指標(biāo)，部分統(tǒng)計結(jié)果的顯著性可能受樣本量的影響。期望未來開展高質(zhì)量的前瞻性多中心大樣本研究，為免疫缺陷并發(fā)重癥肺炎患者的中西醫(yī)結(jié)合診治策略的制定提供高級別證據(jù)。