饒洋

（南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，河南 南陽 473000）

急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）為一種以髓細(xì)胞異常增生、分化為主要發(fā)病特征的惡性、克隆性血液疾病，因機體造血功能低下，此類患者循環(huán)系統(tǒng)中可蓄積大量未成熟的造血前體細(xì)胞，并出現(xiàn)不同程度的感染、貧血或出血癥狀［1］。Fms 樣酪氨酸激酶3（FLT3）為一種可調(diào)節(jié)白血病母細(xì)胞存活或分化的跨膜酪氨酸激酶，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，臨床約有30% 的AML 患者可存在FLT3 基因突變，其中主要包括FLT3 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）及FLT3 跨膜區(qū)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）突變兩種類型，前者可影響7%左右AML 患者，后者可影響30%左右AML 患者［2-3］。目前臨床尚未明確FLT3 基因突變的具體原因，但考慮與AML 患者化療期間產(chǎn)生的耐藥反應(yīng)相關(guān)［4］。與普通AML患者相比，F(xiàn)LT3 基因突變的AML 患者對傳統(tǒng)化療方案的敏感性較差，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線化療治療后，此類患者3 年內(nèi)生存率仍不足20%［5］。吉列替尼為美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用于治療FLT3 基因突變，以及復(fù)發(fā)、難治性AML 的第二代FLT3 抑制劑，作為一種格列吡嗪的衍生物，此藥可對TKD及ITD 激活突變的FLT3 產(chǎn)生選擇性的抑制效果［6］。本研究旨在觀察吉列替尼治療FLT3 突變型復(fù)發(fā)或難治性AML 的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文為前瞻性研究，病例納入南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院2020 年6 月至2022 年4月收治的85 例FLT3 突變型AML 患者，經(jīng)數(shù)字表法將其分為常規(guī)組（42 例）和試驗組（43 例）。常規(guī)組中男22 例，女20 例，年齡20～60 歲，平均（40.23±5.16）歲，診斷類型［7］：25 例為復(fù)發(fā)型，17 例為難治型，F(xiàn)LT3 基因突變類型［8］：12例為FLT3-TKD 突變，30 例為FLT3-ITD 突變，入院時卡氏評分（KPS）［9］基線值70～80 分，平均（75.25±5.36）分；試驗組中男22 例，女21 例，年齡22～58 歲，平均（41.16±5.23）歲，診斷類型：23 例為復(fù)發(fā)型，20 例為難治型，F(xiàn)LT3 基因突變類型：13 例為FLT3-TKD 突變，30 例為FLT3-ITD 突變，入院時KPS 評分基線值72～78分，平均（75.33±5.22）分，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2212Q）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者均符合AML 診斷要點，經(jīng)評估確認(rèn)為復(fù)發(fā)、難治性AML；②符合靶向治療指征；③入院時KPS 評分基線值均≥70 分，預(yù)計生存周期≥1 年；④均知情、同意參與此次研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型惡性腫瘤者；②有感染性疾病或免疫缺陷性疾病者；③有其他血液學(xué)疾病或凝血機制障礙者；④精神狀態(tài)不佳或存在認(rèn)知障礙者。

1.2 方法

常規(guī)組入院后均采用VAA 方案繼續(xù)化療，用藥包括維奈克拉、阿扎胞苷、阿糖胞苷，首日取100 mg 維奈克拉（AbbVie Ireland NL B.V.，HJ20200054，50 mg）口服，1 次/天，第2 天用藥劑量增加至200 mg/次，1 次/天，第3～7 天按400 mg/次，1 次/天服藥；第1～7 天按100 mg 次，1 次/天劑量口服阿扎胞苷（正大天晴藥業(yè)集團，H20193278，100 mg）；第1～14 天按50 mg/次，1 次/天劑量經(jīng)皮下注射阿糖胞苷（浙江海正藥業(yè)，H20054695，100 mg/mL），14 d 為一個療程，連續(xù)治療3 個周期后評估療效。試驗組采用予以吉列替尼（Astellas Pharma Inc.，HJ20210009，40 mg）輔助治療，按120 mg/次，1 次/天劑量口服本品，7 d為1 個周期，其余化療方案同常規(guī)組，連續(xù)治療3個周期后評估療效。

每次治療結(jié)束后即轉(zhuǎn)入普通病房，需每日應(yīng)用紫外線照射病房至少30 min 進(jìn)行消毒，后予以患者服用托烷司瓊（湖北舒邦藥業(yè)有限公司，H20060696，50 mg）止吐，予以濃度為1% 的聚維酮碘溶液（成都永安制藥有限公司，H51020113，200 mL）漱口，予以高額錳酸溶液坐浴預(yù)防肛周感染，同時予以服用阿莫西林（華北制藥股份有限公司，H13020729，0.125 g）等廣譜抗生素進(jìn)行常規(guī)抗感染治療，密切關(guān)注患者血象，若血紅蛋白（Hb）水平不足60 g/L、血小板計數(shù)低于20×109/L 需及時予以血小板輸注治療。所有患者治療3 個周期后，開展為期1 年隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療前后的β2 微球蛋白（β2-MG）變化情況。評估方法：以2 mL 外周靜脈血為檢測樣本，按3 000 r/min、半徑0.5 cm 離心5 min 后，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，檢測設(shè)備為Thermo Varioskan LUX 多功能酶標(biāo)儀（上海賽默飛世爾，滬械注準(zhǔn)20182400073），分別于治療前、1 個周期、2 個周期、3 個周期后等不同時間點檢測，治療后β2-MG 水平越低越好。②比較兩組治療后的總有效率。評估方法：參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［10］相關(guān)內(nèi)容。若治療后PLT≥100×109/L 且可停止輸血時即可判定為完全緩解（CR），若未達(dá)到CR 標(biāo)準(zhǔn)但經(jīng)血象檢查可見原始幼稚髓細(xì)胞占比在5%～20% 以內(nèi)時判定為部分緩解（PR），若治療后未達(dá)到CR 或PR 標(biāo)準(zhǔn)時及判定為治療失?。∟R），取CR、PR 百分比之和為總有效率。③比較兩組治療后的生存情況。評估方法：評估指標(biāo)包括中位無進(jìn)展生存期（PFS）、中位總生存期（OS），自隨機分化開始，任何原因?qū)е禄颊卟∏檫M(jìn)展記錄為PFS，任何原因?qū)е禄颊咚劳鲇涗洖镺S［11］。④隨訪期間，比較兩組病情復(fù)發(fā)率及死亡率，及血細(xì)胞減少（血小板、中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞）、消化道反應(yīng)（腹脹腹瀉、惡心嘔吐）、臟器功能異常（心、肝、腎等）等毒副反應(yīng)發(fā)生情況，并根據(jù)NCI-CTCAE［12］比較兩組患者的毒副反應(yīng)分級情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS22.0 處理，計數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗，等級資料用比率Z值檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，用t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的β2-MG 水平比較

兩組治療前β2-MG 水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在不同治療方案下，試驗組治療1 個周期后、2 個周期后、3 個周期后的β2-MG 水平均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后的β2-MG 水平比較（,mg/L）

表1 兩組患者治療前后的β2-MG 水平比較（,mg/L）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.2 兩組患者治療總有效率比較

試驗組治療后的總有效率88.37%（38/43）高于常規(guī)組69.05%（29/42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.180,P=0.029），見表2。

2.3 兩組患者生存情況比較

隨訪期間，試驗組的中位PFS、中位OS 均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生存情況比較（,個月）

表3 兩組患者生存情況比較（,個月）

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較

隨訪期間，試驗組的病情復(fù)發(fā)率及死亡率均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者預(yù)后情況比較 ［n(%)］

2.5 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

隨訪期間，試驗組的毒副反應(yīng)發(fā)生率46.51%（20/43）略高于常規(guī)組42.86%（18/42），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.270,P=0.604），見表5。

表5 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［n(%)］

3 討論

FLT3 基因突變?yōu)锳ML 患者的常見基因突變類型，由于對傳統(tǒng)化療方案的敏感性較差，此類患者極易進(jìn)展為復(fù)發(fā)、難治性AML。目前臨床針對復(fù)發(fā)、難治性AML 多采取含阿扎胞苷、阿糖胞苷在內(nèi)的去甲基化治療，但上述療法的不良反應(yīng)大，部分患者可因發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制而死亡［13］。FLT3 抑制劑為治療FLT3 突變型AML 的主要靶向藥，目前已被批準(zhǔn)用于臨床的FLT3 抑制劑主要包括索拉非尼、吉列替尼等，前者為第一代FLT3 抑制劑，能通過作用于酪氨酸激酶受體（TKI）而抑制FLT3 等多種激酶活性，但作為一種多靶點TKI，索拉非尼治療FLT3 陽性AML 患者的效果并不理想［14-15］。吉列替尼為第二代FLT3 抑制劑，與索拉非尼相比，此藥對TKD、ITD 激活突變型FLT3 具有選擇性抑制作用，脫靶效應(yīng)小，能有效抑制突變相關(guān)的癌細(xì)胞增殖、存活［16］。

β2-MG 為一種非主要組織相容性復(fù)合物編碼的輕鏈部分，主要有淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，在多種惡性血液系統(tǒng)疾病中均可呈高水平表達(dá)。研究指出，AML 患者的白血病細(xì)胞抗原致敏淋巴細(xì)胞數(shù)增加會促使β2-MG 合成速度加快、合成數(shù)量增加，其表達(dá)水平與AML 的病情進(jìn)展及預(yù)后均有密切關(guān)聯(lián)［17］。本研究結(jié)果顯示，試驗組治療后的治療1個周期后、2 個周期后、3 個周期后的β2-MG 水平均低于常規(guī)組。FLT3 為一種被造血干細(xì)胞、前體細(xì)胞的跨膜配體激活的受體酪氨酸激酶，F(xiàn)LT3 活化可促使細(xì)胞增殖、分化，當(dāng)TKD、ITD基因突變則可導(dǎo)致FLT3 過度活化及造血干細(xì)胞惡性增生［18］。相關(guān)細(xì)胞試驗表明，吉列替尼對野生型FLT3 及ITD 突變FLT3 的半數(shù)抑制濃度在0.7～5 nmol/L 不等，但通過酶譜試驗得知，此藥對AXL 受體酪氨酸激酶也有一定抑制效果，而AXL可調(diào)節(jié)FLT3 活性，即吉列替尼能通過直接、間接抑制FLT3 激活而增加AML 患者的臨床獲益［19］。故本研究中，試驗組治療后的總有效率較常規(guī)組更高。目前尚未見其他學(xué)者開展吉列替尼治療復(fù)發(fā)、難治性FLT3 突變AML 的臨床對照試驗，但李可昕等［20］通過應(yīng)用吉列替尼治療1 例FLT3-ITD突變的難治性AML 后結(jié)果顯示，此病例治療21 d后首次達(dá)到CR，提示吉列替尼聯(lián)合VVA 治療效果顯著，隨患者治療期間發(fā)生了骨髓抑制，但未并發(fā)其他癥狀，其肝、腎、凝血功能均未見明顯異常。本研究中，試驗組治療后的中位PFS、中位OS 均高于常規(guī)組，提示吉列替尼對延長FLT3 突變的復(fù)發(fā)、難治性AML 生存周期也有積極影響。雖然吉列替尼也有一定毒副作用，但兩組隨訪期間的毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示吉列替尼在增強AML 患者治療效果同時，未明顯增加用藥風(fēng)險。

綜上所述，吉列替尼能下調(diào)FLT3 突變復(fù)發(fā)、難治性AML 患者的β2-MG，對提升治療效果、延長生存周期均有積極意義，聯(lián)合應(yīng)用此藥未明顯增加藥物毒副反應(yīng)，安全性較高，具有一定推廣價值。但本研究所選研究例數(shù)較少，且研究重在觀察患者的近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后，尚未對吉列替尼的藥理作用進(jìn)行深入探討，未來臨床可依據(jù)本研究成果，通過開展動物實驗或細(xì)胞試驗進(jìn)一步探討吉列替尼的作用機制。