夏廣明，陳錦燦，黃嘉敏，溫中炎，黃少健，練英妮

（肇慶市第一人民醫(yī)院 影像科，廣東 肇慶 526020）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑可靶向特定分子來使免疫應(yīng)答增強(qiáng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑多為程序性死亡［蛋白］-1（PD-1）抑制劑納武單抗和帕姆單抗、程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑阿特珠和德瓦魯單抗等［1］。PD-1 抑制劑可對惡性腫瘤細(xì)胞患者機(jī)體內(nèi)的免疫細(xì)胞予以激活，破壞免疫機(jī)制，從而增強(qiáng)組織免疫活性，對于患者預(yù)后的改善有促進(jìn)作用［2］。但采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療也存在一定的不足之處，免疫系統(tǒng)被激活后可引發(fā)肺炎、垂體炎、等免疫相關(guān)不良事件［3］。免疫相關(guān)性肺炎是惡性腫瘤患者經(jīng)過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后出現(xiàn)的一種較為少見的并發(fā)癥，可使免疫檢查點(diǎn)抑制的治療效果受影響，嚴(yán)重者甚至引發(fā)死亡［4］。高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查可對肺部實(shí)質(zhì)予以清晰地反映，有相關(guān)報(bào)道指出，高分辨率CT 不僅可用于間質(zhì)性肺炎的診斷，還可對疾病的治療及預(yù)后進(jìn)行評估［5］。本研究重點(diǎn)探討了高分辨率CT 評估免疫治療相關(guān)性肺炎患者診療效果及預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2021 年5 月至2023 年5 月于肇慶市第一人民醫(yī)院進(jìn)行免疫治療的惡性腫瘤患者1 205 例，其中32 例治療后并發(fā)免疫相關(guān)性肺炎，將所有患者的臨床資料采用回顧性分析的方式，其中男19 例，女13 例；年齡50～80 歲，平均（62.85±6.40）歲；TNM 分期［6］ⅢA 期7 例，Ⅳ期25 例；8 例Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者存在化療后續(xù)貫胸部放療史；有吸煙史的患者24 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均為惡性腫瘤者（經(jīng)病理診斷確診）；均存在PD-1 抑制劑治療史者，其中有20 例患者在上述基礎(chǔ)上還聯(lián)合了放化療；按照患者臨床表現(xiàn)及CT 影像表現(xiàn)、免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物治療史，將肺栓塞、心功能不全者等診斷為免疫相關(guān)性肺炎。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他原因?qū)е路窝椎幕颊撸慌R床資料不齊全者等。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 采用64 排螺旋CT 機(jī)對所有患者進(jìn)行高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描，患者體位為仰臥，囑患者深呼吸后屏氣之后開始對其進(jìn)行掃描，從肺尖直至肺底，將各參數(shù)進(jìn)行設(shè)置，包括對管電流、管電壓進(jìn)行設(shè)置，層間距為10 mm，層厚則設(shè)置為2 mm。

1.2.2 免疫相關(guān)性肺炎的分級與分型 根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)中的相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行分級與分型。

1.2.3 臨床分級 按照患者的臨床表現(xiàn)等進(jìn)行分級，其中患者未出現(xiàn)癥狀，且病變范圍只在1 個(gè)肺葉之內(nèi)為1 級；患者臨床癥狀較為嚴(yán)重，吸氧需求大大增加；患者臨床表現(xiàn)較為嚴(yán)重，病變范圍甚至全部覆蓋全部肺葉為3 級，患者出現(xiàn)呼吸受損，甚至威脅至生命安全為4 級。

1.2.4 影像學(xué)分型 由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生對高分辨率CT 檢查的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行觀察，其中包括病灶的位置、分布、面積、胸膜增厚等，如在觀察時(shí)意見存在不一致的地方，則需商討后下定論。各分型的影像學(xué)表現(xiàn)如下：①片狀、絮狀稍高密度影在患者雙肺彌漫分布，其密度處于正常肺和血管中間，仍可觀察到內(nèi)支氣管血管束為磨玻璃型。②在斑片亞型中散落，病灶呈結(jié)節(jié)狀致密影，只在一個(gè)肺葉內(nèi)，在病變的早期階段大部位在胸膜的下面，病變范圍占全部肺部的1/4 以下，同時(shí)可伴有胸腔積液；病變范圍占全肺的1/4 以上，影像學(xué)表現(xiàn)為斑片狀或索條狀致密影，多合并胸腔積液為實(shí)變型。③患者在病變的早期只在單個(gè)肺葉，主要表現(xiàn)為細(xì)網(wǎng)格狀高度密影，隨著病情的變化，病變的范圍也不在不斷地?cái)U(kuò)大，呈蜂窩狀，肺間質(zhì)表現(xiàn)為囊狀結(jié)構(gòu)的疊加，多合并支氣管擴(kuò)張。

1.3 觀察指標(biāo)

①免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療情況分析。②分析典型免疫相關(guān)性肺炎患者臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)。③對免疫相關(guān)性肺炎出現(xiàn)的時(shí)間、診療效果及預(yù)后進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 典型病例影像學(xué)圖片分析

患者1，男，47 歲，原發(fā)腫瘤為肺癌，經(jīng)單抗治療6.0 個(gè)月后，胸部影像學(xué)顯示雙肺胸膜下有斑片狀、網(wǎng)格狀致密影分布，分型為網(wǎng)格型，見圖1。患者2，男，61 歲，原發(fā)腫瘤為肺癌，經(jīng)單抗治療2.0 個(gè)月后，胸部影像學(xué)顯示為片狀磨玻璃影分布，分型為磨玻璃型，見圖2。

圖1 典型病例1 胸部CT 影像學(xué)表現(xiàn)

圖2 典型病例2 胸部CT 影像學(xué)表現(xiàn)

2.2 32 例免疫相關(guān)性肺炎患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療情況分析

14 例非小細(xì)胞肺癌患者及6 例肺部低分化肉瘤樣癌均采用納武力尤單抗注射液靜脈滴注治療，用藥劑量為3 mg/kg，治療頻次為每半個(gè)月1 次；12 例非小細(xì)胞肺癌患者采用信迪利單抗靜脈滴注治療，劑量為200 mg/次，頻次為每21 d 1 次。

2.3 32 例免疫相關(guān)性肺炎患者臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)

32 例免疫相關(guān)性肺炎患者的臨床分級情況為：2 級3 例，3 級20 例，4 級9 例；12 例為對稱分布，而20 例為非對稱分布；患者分型情況如下：20 例為磨玻璃型；6 例為實(shí)變型；6 例為網(wǎng)格型；其中有23 例伴有胸膜變厚，23 例縱隔淋巴結(jié)受累，12 例伴有支氣管擴(kuò)張，9 例伴有小葉間隔變厚，9 例伴有多發(fā)小葉中心結(jié)節(jié)，3 例伴有胸腔積液；其中10 例為纖維化。

2.4 免疫相關(guān)性肺炎出現(xiàn)的時(shí)間、診療效果及預(yù)后

32 例中位免疫相關(guān)性肺炎出現(xiàn)的時(shí)間為采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后5 個(gè)月，經(jīng)診斷證實(shí)后停止采用免疫抑制劑治療。其中有6 例右肺非小細(xì)胞癌患者采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后5 個(gè)月出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎3 級。采用120 mg/d 甲潑尼龍對患者進(jìn)行靜脈滴注治療，治療兩周后，患者有感染、氣胸等表現(xiàn)，在上述藥物的基礎(chǔ)上加用3.0 g/d 亞胺培南西司他丁鈉、0.4 g/d 替考拉寧對患者進(jìn)行靜脈滴注8 d 后，患者的病情未見改變。19 例右肺非小細(xì)胞癌患者采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療半天后出現(xiàn)了免疫相關(guān)性肺炎3 級，采用80 mg/d甲潑尼龍對患者進(jìn)行治療，治療7 d 后患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，采用高分辨率CT 對患者復(fù)查后發(fā)現(xiàn)雙肺的病灶吸收，于1 個(gè)月后對患者采用注3 mg/kg納武力尤單抗注射液治療后臨床分級為4 級，之后采用10 g/d 丙種球蛋白靜脈注射、400 mg/d 鹽酸莫西沙星靜脈滴注，并在此基礎(chǔ)上加用500 mg/d甲潑尼龍靜脈滴注3 d，患者病情未見好轉(zhuǎn)。6 例右肺非小細(xì)胞癌采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療4 個(gè)月后出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎4 級，采用500 mg/d 甲潑尼龍靜脈滴注3 d 之后再對患者靜脈滴注4.0 g/d頭孢唑肟鈉、400 mg/d 鹽酸莫西沙星靜脈滴注，患者治療5 d 后病情未見好轉(zhuǎn)。其余的1 例患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎的時(shí)間分別為采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后2、10 個(gè)月后，對患者采用60 mg/d甲潑尼龍靜脈滴注治療半個(gè)月后患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，之后改為潑尼松口服，劑量為30 mg/d，逐漸減少用藥劑量，直至10 mg/d 以內(nèi)，患者連續(xù)治療6 周后停止治療。

3 討論

PD-1 抑制劑主要通過對免疫抑制信號的阻斷作用，從而促進(jìn)患者抗腫瘤免疫應(yīng)答的恢復(fù)，臨床多用于晚期非小細(xì)胞癌患者的治療中，但患者在使用該類藥物治療時(shí)，也可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，其中以免疫相關(guān)性肺炎最為嚴(yán)重［7］。免疫相關(guān)性肺炎多出現(xiàn)于惡性腫瘤患者在采用PD-1 抑制劑治療后幾個(gè)月，中位時(shí)間為2.8 個(gè)月［8］。本研究中結(jié)果得出，32 例中位免疫相關(guān)性肺炎出現(xiàn)的時(shí)間為采用PD-1 抑制劑治療后5 個(gè)月，與之前的報(bào)道并不相符，其原因可能在于本研究選取的病例數(shù)較少。

臨床有報(bào)道指出，發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的患者中，3 級以上免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率較高［9］。其中3 級免疫性相關(guān)肺炎患者的主要臨床癥狀為咳嗽、胸悶氣促、呼吸困難等；而經(jīng)高分辨率CT檢查顯示主要呈現(xiàn)為彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病的表現(xiàn)，其中有機(jī)化性肺炎、變應(yīng)性肺炎等。本研究中7例患者臨床癥狀均表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶等。有一項(xiàng)關(guān)于惡性腫瘤患者采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后的研究發(fā)現(xiàn)，免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率在2.8%左右，且患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)呈現(xiàn)出不同的特征［10］。有學(xué)者報(bào)道指出，非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)較高，這是由于患者有吸煙史，以及肺部疾病史［11］。

免疫相關(guān)性肺炎的診斷屬于排他性診斷，對于該疾病的診斷需要符合以下條件：存在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療史；臨床癥狀多為咳嗽、呼吸困難等，也可合并發(fā)熱等；在對患者進(jìn)行高分辨率CT 檢查時(shí)可呈現(xiàn)為快速進(jìn)展的磨玻璃型、實(shí)變型等；需對肺栓塞、心功能不全的患者予以排除［12-13］。本研究中對32 例免疫相關(guān)性肺炎患者臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行了分析發(fā)現(xiàn)，2 級3 例，3 級20 例，4 級9 例；12 例為對稱分布，而20 例為非對稱分布；患者分型情況如下：20 例為磨玻璃型；6 例為實(shí)變型；6 例為網(wǎng)格型；其中有23例伴有胸膜變厚，23 例縱隔淋巴結(jié)受累，12 例伴有支氣管擴(kuò)張，9 例伴有小葉間隔變厚，9 例伴有多發(fā)小葉中心結(jié)節(jié)，3 例伴有胸腔積液，與上述研究基本相符。

免疫相關(guān)性肺炎的出現(xiàn)除了是因?yàn)椴捎妹庖邫z查點(diǎn)抑制劑治療所引發(fā)，其他發(fā)病原因尚不明確。因此，針對采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的惡性腫瘤患者，臨床需對患者出現(xiàn)的癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)密切監(jiān)測，使得免疫相關(guān)性肺炎及早被發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)采取相關(guān)的治療措施。對于已經(jīng)明確診斷為免疫相關(guān)性肺炎的患者，應(yīng)停止采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療［14-16］。本研究中免疫相關(guān)性肺炎出現(xiàn)的時(shí)間、診療效果及預(yù)后進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，32例患者均停止采用PD-1 抑制劑治療，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素連續(xù)治療1～6 周，僅有4 例出院，可能原因在于患者病情程度較為嚴(yán)重。

綜上所述，采用高分辨率CT 可以免疫性肺炎進(jìn)行診斷，并且有助于對患者進(jìn)行準(zhǔn)確分級、分型，對于已經(jīng)明確診斷的免疫相關(guān)性肺炎患者，應(yīng)立即停止PD-1 抑制劑治療，之后采用糖皮質(zhì)激素對患者進(jìn)行治療，必要時(shí)還可聯(lián)合抗生素治療。