王佳旺，吳瓊，劉蓮蓮，韓雪，董傳政，于靖

滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，河北滄州 061000

目前，冠心病仍是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。冠心病導(dǎo)致的缺血性心肌病已成為全球發(fā)病率、病死率最高的疾病之一[1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前治療冠心病的最常用的技術(shù)。然而，支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis， ISR）是PCI 治療后最常見的并發(fā)癥。研究[2］發(fā)現(xiàn)，裸金屬支架植入后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為20%～35%。藥物洗脫支架通過釋放抑制內(nèi)膜增生藥物，抑制新生內(nèi)膜增生，可降低冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，但藥物洗脫支架的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率仍有5%～10%[3-5］。降低支架再狹窄的發(fā)生率已成為目前的研究熱點(diǎn)。確定冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素，對改善患者的生活質(zhì)量具有重要意義。為此，我們分析了冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步構(gòu)建冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測模型，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素分析

1.1.1 臨床資料 選擇2021年10月—2022年3月收治的既往行PCI 術(shù)并復(fù)查冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）的患者267例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲；②于我院行冠脈造影，根據(jù)冠脈造影結(jié)果存在嚴(yán)重狹窄并行冠脈支架術(shù)者，后復(fù)查冠脈造影了解冠脈支架情況；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能不全；②近期有活動性出血；③凝血機(jī)制障礙；④合并惡性腫瘤預(yù)期壽命＜1 年；⑸臨床資料不完整者。根據(jù)CAG 復(fù)查結(jié)果為再狹窄組144 例、非再狹窄組123 例。支架內(nèi)再狹窄定義為冠狀動脈造影顯示冠脈支架內(nèi)及支架邊緣5 mm內(nèi)管腔丟失＞50%[6］。本研究定義如患者多支血管行PCI，任意血管發(fā)生支架內(nèi)再狹窄即為次支架內(nèi)再狹窄。

1.1.2 資料收集及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ①一般資料收集：收集患者一般臨床資料及既往史，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、陳舊性心肌梗死病史、腦卒中病史等，通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)獲得。②實(shí)驗(yàn)室檢查資料收集：收集患者入院24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血脂[低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、載脂蛋白A1（Apo-A1）、載脂蛋白B（Apo-B）］，空腹血糖（FPG），腎功能指標(biāo)[血肌酐（SCr）、血尿酸（UA）］；血常規(guī)指標(biāo)[白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）、平均紅細(xì)胞體積（MCV）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（MCH）、 平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）］。③冠狀動脈造影及PCI治療資料：CAG 檢查圖像左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠狀動脈（RCA）及其分支直徑，當(dāng)管腔直徑減少≥50%說明病變有意義。記錄兩次手術(shù)間隔時(shí)間，植入支架所處血管部位、病變性質(zhì)（是否鈣化、迂曲）、植入支架情況（支架枚數(shù)、直徑、長度）、其他血管是否存在病變。

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)性分析采用K-S檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用多因素Logistic 回歸方程分析冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄預(yù)測模型的構(gòu)建及評價(jià)方法 將冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素納入后，采用R-Studio語言軟件構(gòu)建冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測模型。將患者是否發(fā)生支架內(nèi)再狹窄作為狀態(tài)變量，將多因素Logistic 回歸得到的危險(xiǎn)因素作為檢驗(yàn)變量，繪制受試者工作特征曲線（ROC）評價(jià)預(yù)測模型的區(qū)分度，采用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度法評價(jià)預(yù)測模型的適配度，應(yīng)用R 語言 4.2.2 軟件對模型進(jìn)行Bootstarp內(nèi)部驗(yàn)證，評價(jià)模型的符合度。

2 結(jié)果

2.1 冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素 再狹窄組中男90 例、女54 例，年齡（64.99±10.89）歲，冠心病類型為不穩(wěn)定型心絞痛124 例、急性心肌梗死20 例，既往存在高血壓93 例、糖尿病55例、高脂血癥36例、腦卒中15例、陳舊性心肌梗死15例，非再狹窄組中男71 例、女52 例，年齡（62.90±9.40）歲，冠心病類型為不穩(wěn)定型心絞痛110 例、急性心肌梗死13 例，既往存在高血壓82 例、糖尿病35例、高脂血癥11 例、腦卒中7 例、陳舊性心肌梗死20例。兩組患者年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、腦卒中、陳舊性心肌梗死、冠心病類型等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。與非再狹窄組相比，再狹窄組患者合并高脂血癥比例高（P＜0.05）。

再狹窄組、非再狹窄組血清LDL-C 分別為（2.51± 0.87）、（2.13± 0.58）mmol/L，HDL-C 分別為（1.06± 0.27）、（1.10± 0.24）mmol/L，LDL-C/HDL-C 分 別 為2.23（1.73，3.10）、1.95（1.48，2.45），TG 分 別 為1.44（1.00，2.06）、1.30（1.01，1.80）mmol/L，ApoA1分別為（1.16± 0.18）、（1.18±0.18）mmol/L，ApoB 分別為（0.79± 0.22）、（0.72±0.17）mmol/L，血糖分別為5.57（4.90，6.92）、5.41（4.96，6.36）mmol/L，肌酐分別為69.50（59.00，79.00）、66.00（57.00，78.00）mmol/L，血尿酸分別為（327.53± 82.95）、（305.55± 85.52）mmol/L，白細(xì)胞分別為6.01（5.06，7.49）、6.04（5.05，7.35）×109/L，紅細(xì)胞分別為（4.45± 0.56）、（4.51± 0.50）×1012/L，血紅蛋白分別為（135.13± 16.9）、（136.99±15.00）g/L，血 小 板 分 別 為（216.00± 58.60）、（220.65± 52.74）×109/L，MCV 分 別 為（90.78±4.36）、（90.64± 4.15）fl，MCH 分別為30.50（29.33，31.50）、30.20（29.30，31.50）pg，MCHC 分 別 為（333.98± 10.84）、（333.46± 10.78）g/L。與非再狹窄組相比，再狹窄組血清 LDL-C 水平高、LDL-C/HDL-C高、ApoB及尿酸水平高（P均＜0.05）。

再狹窄組患者術(shù)中發(fā)現(xiàn)血管鈣化病變43 例，血管迂曲病變26 例，支架直徑3.00（2.75，3.00）mm，支架長度32.00（23.25，42.00）mm，支架個(gè)數(shù)1.00（1.00，2.00）枚，安裝支架時(shí)長6.00（4.00，10.00）年，非再狹窄組分別為22例、2例、3.00（2.75，3.00）mm、29.00（23.00，38.00）mm、1.00（1.00，1.00）枚、3.00（2.00，6.00）年。與非再狹窄組相比，冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素再狹窄組血管鈣化病變及血管迂曲病變比例高、植入支架時(shí)長較長（P＜0.05）。

冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果見表1。由表1 可見，高脂血癥、血管鈣化病變、血管迂曲病變、植入支架時(shí)長是冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR分別為2.896、20.711、9.856、1.244，95%CI分 別 為1.201～6.895、4.674～91.775、2.088～46.525、1.139～1.359，P均＜0.05）。

2.2 冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測模型及評價(jià)結(jié)果 冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測模型為 Logit（P）=-2.988+1.063×（高脂血癥，有=1，無=0）+3.031×（鈣化，是=1，否=0）+2.288×（迂曲，是=1，否=0）+0.219×支架植入時(shí)長（年）。預(yù)測模型的ROC 曲線下面積為0.831（95%CI0.782～0.880）。預(yù)測模型的Hosmer-Lemeshow 擬 合 優(yōu) 度 檢 驗(yàn) 結(jié) 果χ2=12.072，P=0.148＞0.05，提示模型適配度較好。Bootstarp 內(nèi)部驗(yàn)證中再抽樣次數(shù)B=1 000，繪制的校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲貼合良好，表示模型符合度良好。冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測列線圖見圖1。

圖1 冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測列線圖

3 討論

目前，雖然冠狀動脈支架的應(yīng)用使冠心病患者的臨床癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后得到了明顯改善，但支架內(nèi)再狹窄仍是無法攻克的難題。因此，找到支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，進(jìn)行提前干預(yù)，可進(jìn)一步降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生機(jī)制仍不明確，主要機(jī)制為血管內(nèi)膜異常增生反應(yīng)[7-8］。

本研究共納入冠心病行PCI 并復(fù)查冠狀動脈造影患者267 例，其中未發(fā)生支架內(nèi)再狹窄患者123例，發(fā)生支架內(nèi)再狹窄患者144例，發(fā)生支架內(nèi)再狹窄比例為53.93%。本研究支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率明顯高于既往研究，可以解釋為本研究為回顧性研究，入院患者存在臨床癥狀，故行冠脈造影時(shí)檢查出支架內(nèi)再狹窄比例較高，在具體的臨床工作中，那些沒有臨床癥狀的患者并不常規(guī)行冠脈造影檢查，因此本研究支架內(nèi)再狹窄發(fā)生比例較高。而在一些隨機(jī)對照研究中，對于沒有臨床癥狀的患者做常規(guī)冠脈造影復(fù)查，這部分患者通常不會發(fā)生支架內(nèi)再狹窄，故支架內(nèi)再狹窄發(fā)生比例可能較低。本研究為真實(shí)世界研究，可能更能反映實(shí)際臨床情況。

HDL-C 具有心血管保護(hù)作用。分子量小且密度高的LDL-C 則是引起動脈粥樣硬化最重要因素，LDL-C升高的幅度與動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，可將LDL-C/HDL-C＜2作為心血管疾病的一級預(yù)防措施。有研究[9］發(fā)現(xiàn)LDL-C/HDL-C 與支架內(nèi)再狹窄密切相關(guān)。另一項(xiàng)研究[10］也發(fā)現(xiàn)LDL-C/HDL-C與支架內(nèi)再狹窄密切相關(guān)，同時(shí)指出LDL-C/HDL-C 也是支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示再狹窄組LDL-C 值、LDL-C/HDL-C 值均高于對照組，同時(shí)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也進(jìn)一步說明了LDL-C 致動脈粥樣硬化作用。血清中ApoB 主要反映LDL 顆粒水平，與血清LDL-C 水平呈明顯正相關(guān)，兩者有相似的臨床意義[11］。同時(shí)，ApoB較LDL-C可更好的預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[12］。本研究發(fā)現(xiàn)再狹窄組較對照組ApoB水平高，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

進(jìn)一步研究顯示高脂血癥患者是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，加強(qiáng)血脂管理可減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生情況?！吨袊芾碇改希?023年）》[13］指出ASCVD極高危人群LDL-C推薦目標(biāo)值＜1.8 mmol/L，且較基線降低幅度＞50%；ASCVD超高危人群，LDL-C 推薦目標(biāo)值＜1.4 mmol/L，且較基線降低幅度＞50%。行冠脈PCI 患者應(yīng)嚴(yán)格按照指南推薦的LDL-C降脂靶點(diǎn)的目標(biāo)值。血脂的嚴(yán)格控制可以減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生。但在臨床工作中，單純應(yīng)用他汀類藥物很難將ASCVD 極高危、超高危人群的血脂目標(biāo)達(dá)到靶點(diǎn)目標(biāo)。因此，聯(lián)合應(yīng)用降脂藥物很有必要。膽固醇吸收抑制劑附著于小腸絨毛刷狀緣與尼曼匹克C1 相互作用從而抑制飲食和膽汁膽固醇在腸道的吸收，而不影響脂溶性營養(yǎng)素的吸收，其中包括依折麥布和近期上市的國產(chǎn)藥物海博麥布。他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑可進(jìn)一步降低心血管事件。降脂家族中還包括前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑。PCSK9 抑制劑結(jié)合血漿PCSK9，減少細(xì)胞表面的LDLR 分解代謝，從而降低循環(huán)LDL-C水平。臨床上常用藥物為依洛尤單抗和阿利西尤單抗。因此，為了減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀類藥物，聯(lián)用膽固醇吸收抑制劑或（和）PCSK9 抑制劑是血脂達(dá)標(biāo)是很必要的。

尿酸分泌增多會促進(jìn)OX-LDL 生成，加重冠脈內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致動脈壁增厚，使血管腔狹窄[14］。同時(shí)，尿酸可直接刺激血管平滑肌增生[15］。上述原因均加速動脈粥樣硬化，使支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率增加。本研究顯示再狹窄組尿酸水平高于對照組，同時(shí)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故積極控制尿酸水平可減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生情況。本研究并未發(fā)現(xiàn)再狹窄組與對照組，在MCV、MCH、MCHC 水平上存在差異。在處理冠狀動脈鈣化病變中，球囊常常不能完全擴(kuò)張病變，即刻獲得的冠狀動脈管腔面積較小，在未充分?jǐn)U張的冠狀動脈鈣化病變段內(nèi)植入支架，容易導(dǎo)致支架膨脹不全、支架貼壁不良及支架不規(guī)則變形等情況，從而導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄及各期支架內(nèi)血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)增加[16］。冠狀動脈迂曲病變增加了介入過程中手術(shù)難度，可導(dǎo)致支架通過困難，支架貼壁欠佳，增加支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示鈣化病變、迂曲病變是發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故支架植入前，充分預(yù)處理可減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生情況。處理好鈣化病變，首先要明確鈣化病變情況，行PCI 術(shù)前評估冠脈鈣化特征及嚴(yán)重程度非常必要。腔內(nèi)影像檢查對于病變嚴(yán)重程度判斷和特征描述是有益的，其中尤以IVUS和OCT檢查最為有效。冠脈鈣化病變的修飾處理方法包括：球囊血管成形術(shù)（非順應(yīng)性球囊、超高壓球囊、切割球囊、刻痕球囊），腔內(nèi)碎石術(shù)，冠脈斑塊旋切術(shù)（冠脈旋磨術(shù)、軌道旋磨術(shù)、準(zhǔn)分子激光冠脈斑塊消蝕術(shù)）。因此，為減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生，識別鈣化病變是重要的第一步，然后選用合適的預(yù)處理方式處理鈣化病變也非常重要。

本研究顯示隨著植入支架時(shí)間的延長，發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)將增加。隨著植入支架時(shí)間的延長，發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)將增加。支架植入時(shí)長是一項(xiàng)不能改變的預(yù)測因素，但此項(xiàng)仍具有臨床意義。對于支架植入的患者，如患者出現(xiàn)臨床癥狀，應(yīng)即使就診，及早完善冠脈造影檢查，以明確是否為支架內(nèi)再狹窄引起臨床癥狀，及時(shí)干預(yù)，減少臨床事件。

綜上所述，冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為高脂血癥、血管鈣化病變、血管迂曲病變、植入支架時(shí)長。成功構(gòu)建冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測模型，模型的準(zhǔn)確度、區(qū)分度及符合度均較好。本研究也存在一定局限性，納入的病例數(shù)有限，樣本量小，樣本來源單一，可能影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，同時(shí)本研究為單中心、回顧性研究可能存在偏倚，后續(xù)應(yīng)進(jìn)行更大規(guī)模多中心、隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。