李正禾 鄭皓

摘要：有機磷酸酯藥劑產(chǎn)生于戰(zhàn)爭時期的沙林毒氣，后來轉入農(nóng)業(yè)害蟲防治的應用中，有機磷酸酯殺蟲藥劑是農(nóng)業(yè)和林業(yè)保育中害蟲防治最為廣譜的藥劑。本文在介紹有機磷殺蟲劑發(fā)展歷史的基礎上，從有機化學、生物化學和分子毒理學等方面，對有機磷酸酯的化學性質(zhì)和生物反應進行概述，深入分析了有機磷酸酯的毒理學機制和生態(tài)學效應，研究內(nèi)容可為植物保護和林業(yè)管理的有機磷藥劑使用提供有機化學的基礎理論參考。

關鍵詞：有機磷酸酯；害蟲防治；有機化學；毒理學

中圖分類號：S482.3+3 文獻識別碼：A 文獻編號：1005-6114（2024）01-003-05

1 有機磷殺蟲劑的發(fā)展歷史

1.1 有機磷化學研究的出現(xiàn)

一八二零年，Lassaigne用磷酸和乙醇進行化學反應，開始了有機磷的化學研究［1］。一八五四年，Clermont合成了四乙基焦磷酸酯，四個乙基對稱排列，即是特普（TEPP）藥劑［2］。一九三二年，蘇黎聯(lián)邦理工學院的Krueger和Lange首先發(fā)現(xiàn)了二烷基一氟磷酸酯的劇毒性。特普藥劑曾經(jīng)在歷史上作為有機磷農(nóng)業(yè)藥劑大量使用，但是因為毒性非常高而后來被禁用［3］。

一九三七年，德國農(nóng)業(yè)和林業(yè)生物研究所的化學家Schrader在尋找具有殺螨以及殺蚜蟲活性的酰氟化合物過程中，制成了具有強烈生理作用的撒林，對哺乳動物具有強烈的毒性［4］。一九三八年，Schrader合成了第一個有機磷殺蟲劑，叫做四乙基焦磷酸酯［5］。

1.2 戰(zhàn)爭時期有機磷化學合成的發(fā)展和農(nóng)業(yè)應用

第二次世界大戰(zhàn)期間，德國科學家研究有機磷作為投入戰(zhàn)爭使用的神經(jīng)毒劑。盟軍為了切斷德國的戰(zhàn)略農(nóng)業(yè)物資補給，使用航空飛行器將大量高繁殖性的科羅拉多馬鈴薯甲蟲空投至德國的占領區(qū)，導致葉甲泛濫，使德國的士兵缺少糧食補給［6，7］。德國有機磷相關研究人員將有機磷神經(jīng)毒素進行改造，變?yōu)槿~甲的高效殺蟲劑，同時在合成有機磷神經(jīng)毒劑時發(fā)現(xiàn)了若干對昆蟲毒性較強的化合物。一九四一年，Schrader合成了具有內(nèi)吸性有機磷殺蟲劑-八甲基焦磷酸酰胺（OMPA）和可快速生產(chǎn)的四乙基焦磷酸酯（TEPP）。一九四四年，合成了二乙基硫代磷酸酯（E605），化學結構見圖 也就是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上使用的對硫磷，這是農(nóng)業(yè)藥劑史上的重大突破。

有機磷上的氧點位用硫來取代，原來的氧點位結構是戰(zhàn)爭使用的撒林毒氣，用硫取代氧點位后成為有機磷殺蟲劑。

O-O二乙基的毒性較強，用甲基來取代乙基之后化合物的毒性會降低二分之一，但是仍然具有較高的毒性，農(nóng)業(yè)部門開始采取措施來取代這種殺蟲藥劑。

通過對二乙基硫代磷酸酯（E605）進行修飾，取得了多個活性良好的類似物，比如氯硫磷、倍硫磷、甲基對硫磷等有機磷農(nóng)藥［8］。一九五零年，美國氰胺公司合成了對哺乳動物低毒的馬拉硫磷。一九五二年，Perkow將三氯乙醛和亞磷酸三甲酯進行重排縮合，合成了具有優(yōu)異殺蟲活性的敵敵畏和速滅磷。進入二十一世紀后，不斷有新的有機磷殺蟲藥劑被合成開發(fā)出來。

2 有機磷酸酯的有機化學分析

磷元素在生命形成中扮演著重要的角色，肥料施用中氮、磷和鉀元素也是農(nóng)業(yè)中的植物生長所需的基本元素。1S22S22P63S23P3從有機磷的外圍電子排布進行分析，3S23P3這樣的外圍電子序列容易形成SP3d的雜化軌道，出現(xiàn)等同性的+5的化合價，從而形成+5價的化合物，最常見的是五氯化磷。在磷被取代后，會出現(xiàn)磷酸，二次取代反應后形成磷酸酯。

從元素磷到磷酸過程中，磷酸屬于無機酸，磷酸被OR取代以后成為有機化合物，實現(xiàn)了磷酸從無機物變?yōu)橛袡C化合物的轉變，磷酸取代后形成酯鍵，即為磷酸酯（圖2）。

圖3為敵敵畏（二甲基二氯乙烯基磷酸酯）的平面化學結構圖，敵敵畏的OR取代反應是對稱的O-O-二甲基和乙烯基來取代三個氫元素的位置，從而形成有機磷酸酯。敵敵畏曾廣泛應用于農(nóng)業(yè)和園林的蟲害防治中，敵敵畏的光化學降解速度快，并且沒有硫元素的取代，具有酯的芳香氣味。

3 有機磷殺蟲藥劑的類型

3.1 磷酸酯類有機磷

敵敵畏（O-O二甲基二氯乙烯基磷酸酯）和久效磷（甲基氨基甲酰乙烯基磷酸）化學結構中，磷酸上的氫點位被OR基團所取代形成酯鍵的有機化合物為有機磷酸酯，這些酯類有機磷化合物具有芳香氣味。

3.2 硫代磷酸酯類有機磷

在有機磷殺蟲藥劑中，磷酸分子中的氧原子被硫原子置換，稱為硫代磷酸。磷酸酯由于P=O鍵的關系，氧點位的電負性太強（圖4），導致硫代磷酸酯的毒性太強，農(nóng)業(yè)部門要求藥劑生產(chǎn)中用硫將氧點位取代。

根據(jù)替代的硫原子數(shù)目，分為一硫代、二硫代和三硫代磷酸酯。根據(jù)硫原子和磷原子的連接方式不同，可以分為硫逐磷酸酯和硫趕磷酸酯兩大類（圖5）。

雙鍵上的氧點位被硫取代為硫逐磷酸酯，典型就是O-O-二乙基硫代磷酸酯（對硫磷）；單鍵上的氧點位被硫取代為硫趕磷酸酯，典型的是O-O-甲基氨基甲酰甲基二硫代磷酸酯（樂果），通俗上來講，就是雙鍵上的硫元素被趕到單鍵上來。

這類藥劑的理化性質(zhì)，多數(shù)為油狀液體，少數(shù)為固體粉末，顏色較深。由于硫元素發(fā)生了取代反應，因此硫代磷酸酯類化合物有硫氣體的刺激性氣味。從一硫代到二硫代和三硫代，隨著硫元素在化合物點位中數(shù)量增多，硫代化合物的刺激性氣味更加的嚴重，尤其是O-O-二甲基二硫代磷酸酯（馬拉硫磷）和O-O-二乙基二硫代磷酸酯（甲拌磷）的有機磷酸酯有兩個硫點位發(fā)生取代反應，因此農(nóng)藥施用過程中會產(chǎn)生嚴重的刺激性氣味。

3.3 膦酸酯類有機磷

膦酸酯是磷原子直接與氮原子相互鍵合，乙酰甲胺磷、水胺硫磷和羥基乙基磷酸酯（敵百蟲）都屬于這一類磷酸酯的化學結構。

藥劑的沸點一般都很高，在常溫下蒸氣壓很低，除了敵敵畏的蒸氣壓較高，其他的硫代磷酸酯物質(zhì)的蒸氣壓都很低，不能作為熏蒸劑使用。大多數(shù)的磷酸酯不溶于水或者微溶于水，可以溶于有機溶劑中，極少數(shù)品種的水溶性較大，比如敵百蟲、樂果、甲胺磷、磷胺等。磷酸酯本質(zhì)上屬于脂類的化合物，在堿性條件下容易分解失效，并水解為酸和醇兩部分。

4 有機磷藥劑的作用機制

有機磷藥劑可抑制神經(jīng)突觸傳遞中的遞質(zhì)水解酶-乙酰膽堿酯酶，在神經(jīng)沖動傳遞過程中，使釋放到突出間隙的乙酰膽堿大量積累，從而阻斷神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳遞，導致害蟲死亡（圖6）。在正常生理條件下，當神經(jīng)受到刺激時，其神經(jīng)末梢部位會釋放出乙酰膽堿，將神經(jīng)沖動向所支配的效應器官傳遞［9］。

同時，乙酰膽堿在效應器官中被乙酰膽堿酯酶進行迅速地分解，作為神經(jīng)遞質(zhì)的乙酰膽堿在膽堿酶的催化作用下，水解為膽堿和乙酸以實現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能協(xié)調(diào)和動態(tài)平衡。而氨基甲酸酯類和有機磷類型的農(nóng)藥試劑都是乙酰膽堿酶活性的抑制劑，兩者均可以抑制膽堿酶的催化活性，導致乙酰膽堿大量局部蓄積，而過度積累的神經(jīng)遞質(zhì)會刺激膽堿中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及效應器官，引發(fā)組織器官的生理功能改變，進而產(chǎn)生一系列的神經(jīng)毒理癥狀。

5 有機磷殺蟲藥劑的特征

5.1 有機磷藥劑的酯類化學特征

從有機磷藥劑的化學結構來看，有機磷藥劑是一種酯類的化合物，酯類化合物的酯鍵遇水會發(fā)生水解反應，在堿性和氨水環(huán)境下也會發(fā)生分解。隨著溫度的升高和堿性強度的增加，酯類有機磷的水解速率會變快。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部要求，農(nóng)藥保質(zhì)期至少兩年，兩年之內(nèi)農(nóng)藥能夠保持其規(guī)定的有效成分含量［10］。因此，有機磷農(nóng)藥試劑配制中需要進行除水的預處理環(huán)節(jié)。

5.2 有機磷藥劑的生物活性特征

在堿性環(huán)境下，磷酸酯類有機磷藥劑在脫去了氯化氫之后轉化為毒性更強的敵敵畏，稻縱卷葉螟等害蟲的體內(nèi)生理環(huán)境為堿性環(huán)境，害蟲在攝入敵百蟲藥劑之后，會轉化為敵敵畏，毒性增強，具有害蟲的選擇性殺滅效果。

有機磷藥劑具有高效廣譜的特征，殺蟲的速效性也很強，對絕大多數(shù)的害蟲都有很好的防治效果；作用方式多樣，如觸殺、胃毒、熏蒸等；在動植物體內(nèi)持效時間不同，在植物體內(nèi)可代謝降解，有些持效期短、毒性較低，比如馬拉硫磷、辛硫磷，持效期只有幾天［11］。

有機磷試劑敵敵畏具有良好的水溶性，對害蟲具有極強的擊倒能力，在高溫環(huán)境下可對害蟲進行熏蒸殺滅。害蟲的生理抗性和抵抗力不同，對有機磷試劑的熏蒸反應不同，免疫能力較差的害蟲會直接死亡。類比于對蚊蟲擊倒能力極強的胺菊酯，有機磷在農(nóng)業(yè)害蟲的防治最有效和廣譜的藥劑就是敵敵畏。

稻縱卷葉螟危害的葉片出現(xiàn)卷曲現(xiàn)象，一般殺蟲試劑難以滲入，而有機磷對稻縱卷葉螟具有極強的滲透滅殺活性。因此，滲透性極強的藥劑殺螟硫磷，應用于林業(yè)保育和農(nóng)業(yè)害蟲防治中，也是聯(lián)合國允許在儲糧中使用的農(nóng)藥種類（圖7）［1 13］。

部分藥物種類的殘效期較長，比如甲拌磷，通過拌種使用的話，它的持效期可以達到兩個月；有些種類具有內(nèi)吸作用和很強的滲透作用，施于葉片的正面，可以穿透葉片達到葉片的背面，對葉片背部的害蟲也有很好的防治效果；在生物體內(nèi)以及環(huán)境中容易降解，不易產(chǎn)生農(nóng)藥劑量殘留，對環(huán)境安全［14］。

6 有機磷酸酯藥劑的生態(tài)學效應

6.1 生物對有機磷殺蟲劑吸收和轉化

環(huán)境污染物進入生物體后，陸續(xù)發(fā)生吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和排泄（Excretion）等四個關聯(lián)的過程，統(tǒng)稱為ADME過程。在這四個過程中，吸收、分布和排泄都是化學物質(zhì)穿越生物膜的過程，只在體內(nèi)發(fā)生移位，而結構和性質(zhì)不變，因此又被稱為生物轉運過程，而代謝被稱為生物轉化過程［15］。

有機磷污染物在生物轉化過程中，其分子結構和化學特性會發(fā)生改變，不同類群生物對環(huán)境污染物的吸收、體內(nèi)分布和排泄的途徑與機理不同。有機磷污染物的吸收和排泄，不僅與其生物轉運、代謝轉化密切相關，而且與其在體內(nèi)的富集、積累和毒性作用也有密切關系。

6.2 有機磷殺蟲劑的生態(tài)環(huán)境影響

在植物的生長過程中，常使用農(nóng)藥來控制有害生物，促進農(nóng)作物的生長。但是，農(nóng)藥的濫用對植物多樣性造成不良影響，使得植物的豐富度大量減少。有機磷農(nóng)藥的化學毒性在防治害蟲方面發(fā)揮了巨大作用，但是也給非靶標生物和人類帶來了危害，引起一系列生態(tài)毒理學問題［16］。

有機磷酸酯類農(nóng)藥試劑作為環(huán)境污染物，由于自身的脂溶性會通過生物的細胞膜的磷脂雙分子層而被吸收，吸收后快速在體內(nèi)擴散，并導致有機磷與神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿酶發(fā)生取代反應，從而導致磷酯酰膽堿大量的蓄積，從而造成神經(jīng)麻痹乃至致死。有機磷酸酯類殺蟲試劑在環(huán)境中的生態(tài)負效應大多數(shù)為急性毒性導致的生物多樣性減少，短期接觸有機磷酸酯的生物會出現(xiàn)血液中磷酯酰膽堿含量迅速增加甚至超標，出現(xiàn)神經(jīng)麻痹或肌束震顫等不良反應［17，18］。

有機磷藥劑在弱堿性或者堿性草木灰的農(nóng)田或水體中，會造成環(huán)境的污染，并對環(huán)境中的生物乃至人類造成神經(jīng)毒性的影響，癥狀潛伏在2～6 d之間。但是，有機磷酸酯農(nóng)藥具有選擇性的毒性，從個別種類的害蟲和動物取得的毒理學信息無法推斷對其他生物的毒性作用，有機磷藥劑的單純敏感度并不是可靠的環(huán)境風險指標。

有機磷酸酯類藥劑在生物酶的作用下，會在生物體內(nèi)或微生物的生物化學作用下快速降解，降解后的有機磷酸酯代謝物活性越來越低，在環(huán)境中更安全。有機磷酸酯類農(nóng)藥試劑在受熱和弱堿環(huán)境下極易水解，在光化學作用下也會發(fā)生快速降解為無害物質(zhì)。因此，在農(nóng)業(yè)和林業(yè)中使用有機磷酸酯類藥劑，對環(huán)境相對較為安全。

參考文獻

［1］ Mitsunobu O，Yamada M，Mukaiyama T. Preparation of esters of phosphoric acid by the reaction of trivalent phosphorus compounds with diethyl azodicarboxylate in the presence of alcohols［J］. Bulletin of the Chemical Society of Japan，1967，40（4）：935-939.

［2］ Petroianu G A. Synthesis of tetraethyl pyrophosphate（TEPP）：from physician Abbot and pharmacist Riegel to chemist Nylen［J］. Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences，2015，70（6）：427-434.

［3］ Sliwinski R A. A Study of the Effects of Sodium Monofluorophosphate［J］. 1953.

［4］ David W A L，Gardiner B O C. The action of the systemic insecticide fluoroacetamide on certain aphids and on Pieris brassicae（L.）［J］. Bulletin of Entomological Research，1959，50（1）：25-38.

［5］ Toy A D F. The preparation of tetraethyl pyrophosphate and other tetraalkyl pyrophosphates［J］. Journal of the American Chemical Society，1948，70（11）：3882-3886.

［6］ LIU Niu，CHE Jun，LAI Duo，WEN Jin-jun，XU Han-hong*（2017）. High- level expression and purification of Plutella xylostella acetylcholinesterase in Pichia pastoris and its potential application.Journal of Integrative Agriculture.16（6）：1358-1366.

［7］ Soltaninejad K，Shadnia S. History of the use and epidemiology of organophosphorus poisoning［J］. Basic and clinical toxicology of organophosphorus compounds，2014：25-43.

［8］ Ma Z Y，Xiao M，Li C K，et al. S-（ 3-Dioxoisoindolin-2-yl） O，O-diethyl phosphorothioate（SDDP）：A practical electrophilic reagent for the phosphorothiolation of electron-rich compounds［J］. Chinese Chemical Letters，2023：109076.

［9］ Kaur J，Bandyopadhyay D，Singh P K. A simple and convenient choline oxidase inhibition based colorimetric biosensor for detection of organophosphorus class of pesticides［J］. Journal of Molecular Liquids，202 347：118258.

［10］ Xinzhou Wu，Weifeng Li，PengRan Guo，et al（2018）. Rapid Trace Detection and Isomer Quantitation of Pesticide Residues via Matrix-assisted Laser Desorption/ionization Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometry. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 66（15）：3966-3974.

［11］ Hanxiang Wu，Hanhong Xu（2019），Cécile Marivingt-Mounir，Jean-Louis Bonnemain，Jean-Franois Chollet. Vectorizing agrochemicals：enhancing bioavailability via carrier-mediated transport. Pest management science.75（6）：1507- 1516.

［12］ Trinh K H，Kadam U S，Song J，et al. Novel DNA aptameric sensors to detect the toxic insecticide fenitrothion［J］. International Journal of Molecular Sciences，202 22（19）：10846.

［13］ Faria M，Prats E，Ramírez J R R，et al. Androgenic activation，impairment of themonoaminergic system and altered behavior in zebrafish larvae exposed to environmental concentrations of fenitrothion［J］. Science of the Total Environment，202 775：145671.

［14］ KAUSHIK G. A review on phorate persistence，toxicity and remediation by bacterial communities［J］. Pedosphere，202 32（1）：171-183.

［15］ Ouyang S，Li Y，Zheng T，et al. Ecotoxicity of natural nanocol-loids in aquatic environment［J］. Water，202 14（19）：2971.

［16］ Frischknecht R. Lehrbuch der kobilanzierung［M］. Berlin/Heidelberg，Germany：Springer Spektrum，2020.

［17］ 陳秋云.有機化學（Organic Chemistry） ［M］. 鎮(zhèn)江：江蘇大學出版社，2018.

［18］ 孟紫強.生態(tài)毒理學 ［M］.北京：科學出版社，2019.