茍園 楊彬

摘要：動脈粥樣硬化（AS）是一種常見的慢性炎癥性疾病，也是心血管疾病最常見的原因之一，已然是全球心血管疾病死亡主要因素之一。目前已知多種細(xì)胞與分子參與了AS的形成與發(fā)展，但機制尚不明確。NF-κB作為一種炎性反應(yīng)調(diào)控因子，其調(diào)節(jié)的生物過程十分廣泛。近年來有研究表明，NF-κB信號通路在AS發(fā)生、發(fā)展的數(shù)個階段（包括氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌增生遷移等眾多病理生理過程）中起關(guān)鍵作用?；诖耍疚木蚇F-κB信號通路及其抑制劑在AS發(fā)病機制中的調(diào)控作用與相關(guān)機制作一綜述。

關(guān)鍵詞：NF-κB信號通路；NF-κB信號抑制劑；動脈粥樣硬化；血管細(xì)胞；炎癥細(xì)胞

中圖分類號：R543.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.035

文章編號：1006-1959（2024）04-0178-05

Research Progress on the Correlation Between NF-κB Pathway and Atherosclerosis

GOU Yuan1，YANG Bin2

（1.Clinical Medical College of Jining Medical University，Jining 272000，Shandong，China;

2.Department of Vascular Surgery，Jining First People's Hospital，Jining 272000，Shandong，China）

Abstract：Atherosclerosis （AS） is a common chronic inflammatory vascular disease that is one of the most common causes of cardiovascular disease and has been a major contributor to cardiovascular mortality worldwide. A variety of cells and molecules are known to be involved in the formation and development of AS， but the mechanisms are not yet clear. NF-κB， as an inflammatory response regulator， regulates a wide range of biological processes. Recent studies have shown that the NF-κB signaling pathway plays a key role in several stages of AS development， including the inflammatory response （including oxidative stress， endothelial cell injury， smooth muscle proliferation and migration， and many other pathophysiological processes）. Based on this， this article reviews the regulatory role and related mechanisms of NF-κB signaling pathway and its inhibitors in the pathogenesis of AS.

Key words：NF-κB signaling pathway;NF-κB signaling inhibitor;Atherosclerosis;Vascular cells;Inflammatory cells

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種慢性進行性炎癥性疾病，主要發(fā)生在大中型動脈，可引起多種心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）。AS的主要病變特征是部分動脈脂質(zhì)沉積，同時伴有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)增殖，最終逐漸演變?yōu)榘邏K的形成。AS是心血管疾病的病理基礎(chǔ)，不穩(wěn)定的AS斑塊破裂、血小板聚集和血栓形成會導(dǎo)致血管狹窄或閉塞，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的急性心血管疾病[1]。在AS的前期，涉及到的主要損傷因素是內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)代謝異常和血流動力學(xué)損傷等，其生成過程通常伴有血流介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）炎癥的發(fā)生。當(dāng)炎癥開始發(fā)生時，EC被激活，單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白-1、白細(xì)胞介素（IL）-8、細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）、血管粘附分子-1（VCAM-1）、E-選擇素和其他炎癥因子開始吸引與內(nèi)皮結(jié)合并浸潤動脈壁的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞[2]。此外，許多細(xì)胞及細(xì)胞因子[巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞（T和B細(xì)胞）、ECs、血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）、IL、粘附分子和腫瘤壞死因子（TNF-α）等]共同參與此過程。而NF-κB被認(rèn)為是最關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，它可以控制細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和粘附因子的轉(zhuǎn)錄[3]。有研究表明[4]，在很大程度上TLR4/NK-κB信號通路通過促進促炎細(xì)胞因子的分泌和單核細(xì)胞募集來誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中的高炎癥狀態(tài)，促使AS的形成。在AS晚期，眾多的炎癥細(xì)胞及其炎癥細(xì)胞因子則進入到血管壁，分泌MMPs并且使斑塊細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原纖維得到降解，從而導(dǎo)致斑塊發(fā)生破裂、出血和形成血栓[5]。此外，大批低密度脂蛋白（LDL）被轉(zhuǎn)化為氧化的LDL（oxLDL），并堆積在血管內(nèi)壁，從而使AS大量形成[6]?？偟膩砜?，受到白細(xì)胞持續(xù)募集、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞增殖和過度凋亡的影響，斑塊的生長和穩(wěn)定性就會受到影響，更易導(dǎo)致AS。本文對NF-κB信號通路及其抑制劑在AS發(fā)病機制中的調(diào)控作用與相關(guān)機制作一綜述，以期為AS的治療提供思路。

1 NF-κB信號通路的組成及傳導(dǎo)

NF-κB是指參與調(diào)節(jié)炎癥、先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及發(fā)育、細(xì)胞存活和增殖的轉(zhuǎn)錄因子家族，哺乳動物中的NF-κB是由5種相關(guān)蛋白質(zhì)組成的家族[7]。在 IκB上游的IκB 激酶復(fù)合物（IKK）是一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，由IKKα、IKKβ、IKKγ組成。IKK復(fù)合物由2個亞基IKKα和IKKβ（催化作用）以及NEMO（調(diào)節(jié)作用）組成。與大多數(shù)轉(zhuǎn)錄因子一樣，核定位對于下游基因轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。IKK復(fù)合物存在于2種激活途徑中，它們主要以誘導(dǎo)的方式影響NF-κB活性[8]。到目前為止，已有2種主要的NF-κB激活途徑參與炎癥和免疫的多種生理和病理過程，即經(jīng)典和非經(jīng)典信號通路。經(jīng)典NF-κB通路由多種刺激誘導(dǎo)，尤其是促炎因子（包括TNF-α、IL-1和LPS等）[9]。非經(jīng)典NF-κB通路由TNFR家族的數(shù)個成員激活，包括CD40、淋巴毒素β受體（LTβ-R）、B細(xì)胞活化因子受體（BAFF-R）和NF-κB受體活化（RANK）等。此外，非經(jīng)典NF-κB通路對于幼稚CD4T細(xì)胞的初始激活及其分化為1型輔助性T（T+h1）細(xì)胞、Th2、Th9和Th17等具有輔助或調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞具有重要作用[10]。NF-κB的異常激活是當(dāng)今全球最常見的一些疾病的發(fā)病機制，如慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、血管疾病等。當(dāng)異常激活時，非經(jīng)典NF-κB信號傳導(dǎo)可以促進自身免疫和炎癥，導(dǎo)致過度和慢性組織損傷和炎癥[11]。

2 NF-κB信號通路與血管細(xì)胞的關(guān)聯(lián)

在AS斑塊形成的過程（包括血管內(nèi)膜中的各種細(xì)胞參與、脂質(zhì)和碎片組織形成）中，激活的NF-κB信號傳導(dǎo)參與了AS發(fā)展的全部階段。ECs的損傷是AS發(fā)病環(huán)節(jié)中的一個關(guān)鍵的起始步驟[11]。在早期AS中，其生成過程被認(rèn)為伴有血流介導(dǎo)的ECs炎癥改變?！皳p傷反應(yīng)學(xué)說”是目前被認(rèn)為是AS的主要發(fā)病機制。而且VSMC損害是AS的開始環(huán)節(jié)，相關(guān)的炎癥細(xì)胞以及VSMCs的增殖、遷移，斑塊的形成在AS開始及發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。許多經(jīng)典危險因素，如ox-LDL、活性氧（ROS）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、TNF-α、同型半胱氨酸（Hcy）和脂多糖（LPS），誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。而且NF-κB是ECs活化和凋亡的重要調(diào)節(jié)因子[12]。ECs表面包裹著細(xì)胞黏附分子（包括e-選擇素、ICAM-1、VCAM-1），參與白細(xì)胞黏附和外滲過程，MicroRNA（miRNAs）則通過2種不同的主要機制調(diào)控這些重要的細(xì)胞黏附分子的表達，一種是通過調(diào)節(jié)促炎NF-κB通路控制它們的轉(zhuǎn)錄，另一種是則是可以直接靶向[13]。Fujie T等[14]通過鎘激活NF-κB使其進入細(xì)胞核，激活JNK使NF-κB在細(xì)胞核內(nèi)穩(wěn)定并誘導(dǎo)ZIP8的表達，發(fā)現(xiàn)鎘誘導(dǎo)ZIP8表達受NF-κB和JNK信號通路共同介導(dǎo)。而鎘在VSMCs中的細(xì)胞毒性至關(guān)重要，這說明NF-κB對VSMCs具有很強的作用效果。此外，LDL導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)也會成為NF-κB的激活因素。Ren W等[15]研究表明，Esculetin通過NF-κB/NLFP3信號通路抑制微VSMCs凋亡，能減弱焦亡引起的細(xì)胞膜腫脹、破裂、氣孔等形態(tài)變化，從而抑制gasdermin-d及NF-κB和NLRP3信號通路重要蛋白的表達，進一步保護細(xì)胞免受焦亡的損傷。這可能與Esculetin導(dǎo)致單核細(xì)胞與VSMCs的黏附以及VSMCs生長的作用有關(guān)。

在AS的發(fā)生和進展中，VSMCs增殖和遷移也是其中的重要環(huán)節(jié)。VSMCs位于血管中層，維持動脈的順應(yīng)性和彈性回縮。對AS斑塊的研究發(fā)現(xiàn)，由于NF-κB的活化，局部VSMCs的遷移和增殖，形成了斑塊中絕大部分細(xì)胞。NF-κB過表達促進細(xì)胞凋亡并抑制VSMCs增殖并通過促進FasL和HRG-1表達來調(diào)節(jié)[16]。此外，miR-141-5p可以通過以抑制HMGB1/NF-κB信號傳導(dǎo)的活性來抑制VSMC的炎癥、增殖和遷移，促進VSMC的凋亡[17]。circ-Sirt1是一種新的NF-κB信號傳導(dǎo)內(nèi)源性circRNA抑制劑，在VSMC中與IκBα表現(xiàn)出協(xié)同作用。另外，circ-Sirt1分別通過VSMCs細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的直接和間接機制抑制NF-κB活化。且circ-Sirt1的過表達足以抑制VSMC在體外和體內(nèi)的炎癥表型轉(zhuǎn)換，同時能夠減少損傷誘導(dǎo)的血管炎癥以及新生內(nèi)膜形成，從而發(fā)揮協(xié)同抗炎作用，明顯改善AS的進程[18]。吸煙是AS的一個公認(rèn)的危險因素，香煙的主要成分尼古丁可以介導(dǎo)VSMCs的表型轉(zhuǎn)換，促進AS的發(fā)生[19]。

3 NF-κB信號通路與炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)

炎癥細(xì)胞的浸潤以及炎癥介質(zhì)的參與是AS病變的重要特征。其中，巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞在炎性細(xì)胞中尤為突出。動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞的遷移能力降低，阻礙了炎癥的消散，這促使病變發(fā)展成復(fù)雜的、易破裂的動脈粥樣硬化斑塊。并且這種持續(xù)的炎癥促進了巨噬細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致碎片和凋亡細(xì)胞的累積，加速AS斑塊中的壞死核心形成[20]。NF-κB介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）生成參與了單核細(xì)胞到巨噬細(xì)胞的分化[21]。病變巨噬細(xì)胞以多種方式促進斑塊中SMC的凋亡，包括細(xì)胞間接近和多種細(xì)胞毒性信號（Fas-L、NO和TNF-α等）的激活，從而使斑塊容易破裂[22]。此外，促炎細(xì)胞因子IL-8觸發(fā)中性粒細(xì)胞可以通過IL-8/CXCR2信號通路釋放NET，活化的NETs則通過TLR8/NF-κB途徑進一步誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-9，從而加劇AS的發(fā)展[23]。除此之外，Mettl14通過NF-κB/IL-6信號通路在動脈粥樣硬化的巨噬細(xì)胞炎癥中起至關(guān)重要的作用。Mettl14基因的敲除促進了巨噬細(xì)胞的M2極化，噬細(xì)胞的炎癥狀態(tài)通過表觀遺傳重編程改變，從而抑制了泡沫細(xì)胞的形成并減少了遷移[24]。

T細(xì)胞是在動脈粥樣硬化過程中最早動員的一批細(xì)胞，是這一過程中關(guān)鍵的驅(qū)動因素和調(diào)節(jié)因子[25]。動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的大多數(shù)T細(xì)胞處于活躍狀態(tài)。且動脈粥樣硬化斑塊中約70%的T細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞，包括CD4+T輔助1（Th1）細(xì)胞和自然殺傷（NK）T細(xì)胞在內(nèi)的T細(xì)胞亞群，具有促動脈粥樣硬化作用。而調(diào)節(jié)T細(xì)胞（包括Treg細(xì)胞）具有抗動脈粥樣硬化作用[26]。動脈粥樣硬化斑塊和循環(huán)中T細(xì)胞活化標(biāo)志物（例如CD25、CD38和HLA-DR）的表達發(fā)生變化，標(biāo)志著T細(xì)胞活化[27]。調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，Treg細(xì)胞在動脈粥樣硬化中常作為免疫力和脂蛋白代謝之間的串?dāng)_點，在AS過程中至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)[28]，在AS發(fā)生過程中，脂蛋白進入動脈內(nèi)膜下，并通過抗原呈遞細(xì)胞呈遞至免疫器官中的幼稚T細(xì)胞。然后，幼稚T細(xì)胞開始增殖，浸潤成斑塊，并進一步分化為Treg或效應(yīng)T（Teff）細(xì)胞。此外，可溶性纖維蛋白原樣蛋白2（sFgl2）是Tregs細(xì)胞的新型效應(yīng)物，而sFgl2具有動脈粥樣硬化保護作用，sFgl2和Treg可以協(xié)同預(yù)防動脈粥樣硬化[29]。有實驗表明[30]，sFgl2可以通過與Treg形成正反饋途徑來實現(xiàn)，其部分介導(dǎo)是通過與FcγRIIB受體結(jié)合和磷酸化Smad2/3介導(dǎo)的sFgl2增加了Tregs的豐度和免疫抑制功能。除此之外，許多klf2依賴基因也參與抑制T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞與血管內(nèi)皮的凝血和聚集。klf2介導(dǎo)的NF-κB信號通路的抑制導(dǎo)致細(xì)胞對促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNFα反應(yīng)的抑制，并導(dǎo)致炎癥過程的衰減，從而防止AS的進展[31]。此外，由輔助T細(xì)胞亞群（Th17細(xì)胞）產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子白介素-17A（IL-17A）也是AS發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。Zhang L等[32]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A抑制了小鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞（MAECs）的增殖，增加了衰老β-半乳糖苷酶和衰老相關(guān)蛋白（p16、p19、p21和p53），另通過吡咯烷二硫代氨基甲酸銨（PDTC）阻斷NF-κB通路，成功抑制IL-17A誘導(dǎo)的衰老相關(guān)蛋白的表達，從而影響AS的發(fā)生進展。

4 NF-κB通路的相關(guān)抑制劑

經(jīng)典NF-κB通路是各種因子表達傳控的重要途徑，作用于AS發(fā)病機制的多個環(huán)節(jié)，阻斷影響AS的發(fā)生發(fā)展過程，對于AS的防治具有重大意義。青蒿琥酯（ART）是一種從中草藥中分離出來的倍半萜內(nèi)酯內(nèi)過氧化物，具有優(yōu)異的抗炎活性。Wang X等[33]研究表明，ART通過抑制M1巨噬細(xì)胞極化來發(fā)揮抗AS作用，其分子機制之一是ART通過調(diào)節(jié)HIF-1α和NF-κB信號通路抑制M1樣巨噬細(xì)胞極化。而Cen Y等[34]則進一步評估了ART在補充LPS的致AS飲食誘導(dǎo)的正常大鼠模型中抗AS活性，并從NF-κB–NLRP3炎癥小體通路控制的炎癥角度討論了可能的機制，結(jié)果表明ART對AS大鼠的改善與抑制動脈巨噬細(xì)胞募集有關(guān)，且ART通過下調(diào)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）和含有CARD（ASC）的細(xì)胞凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ASC）的表達，顯示出對動脈壁和動脈巨噬細(xì)胞中NLRP3炎癥小體活化的顯著抑制，導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的產(chǎn)生減少來抗AS的發(fā)生。此外，羥基紅花黃A（HSYA）對動脈粥樣硬化的影響是明確的。Feng X等[35]研究證明，在巨噬細(xì)胞中，HSYA通過抑制Akt/mTOR/VEGF-C來減少促淋巴管生成信號，并通過滅活NF-κB向核的易位來減輕炎癥。同時，提高HSYA與巨噬細(xì)胞之間的親和力可能成為增強其抗AS作用的重要途徑。除此之外，天麻素是一種多酚物質(zhì)，從中草藥天麻中提取而來，同樣具有抗氧化和抗炎作用。Xue X等[36]研究表明，天麻素通過抑制與膽固醇外排相關(guān)的基因表達顯著改善了ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞衍生泡沫細(xì)胞的形成，這可能與天麻素通過下調(diào)NF-κB通路，顯著抑制巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子分泌和LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

5總結(jié)及展望

NF-κB的激活在AS形成的病理過程中至關(guān)重要。NF-κB介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、分化和凋亡等，這些過程是AS發(fā)病的重要機制。目前，已有許多學(xué)者認(rèn)為調(diào)節(jié)和控制NF-κB的活化是AS治療的理想靶向，阻斷該通路則具有抗AS保護作用，但具體機制還不完善，需要進一步探究和闡明。且目前許多關(guān)于抑制NF-κB信號通路藥物的研究還停留在動物實驗，進一步的發(fā)展應(yīng)重視加強臨床試驗。通過干預(yù)NF-κB通路改善AS的研究可能為AS的治療提供新的研究思路，值得進一步探索。

參考文獻：

[1]Sun SC.The non-canonical NF-κB pathway in immunity and inflammation[J].Nat Rev Immunol，2017，17（9）：545-558.

[2]Chistiakov DA，Melnichenko AA，Grechko AV，et al.Potential of anti-inflammatory agents for treatment of atherosclerosis[J].Exp Mol Pathol，2018，104（2）：114-124.

[3]Evans BR，Yerly A，van der Vorst EPC，et al.Inflammatory Mediators in Atherosclerotic Vascular Remodeling[J].Front Cardiovasc Med，2022，9：868934.

[4]Zhang G，Cai Q，Zhou H，et al.OxLDL/β2GPI/anti β2GPI Ab complex induces inflammatory activation via the TLR4/NF κB pathway in HUVECs[J].Mol Med Rep，2021，23（2）：148.

[5]Hansson GK，Robertson AK，S？觟derberg-Nauclér C.Inflammation and atherosclerosis[J].Annu Rev Pathol，2006，1：297-329.

[6]Libby P.Inflammation during the life cycle of the atherosclerotic plaque[J].Cardiovasc Res，2021，117（13）：2525-2536.

[7]Zhang Q，Lenardo MJ，Baltimore D.30 Years of NF-κB： A Blossoming of Relevance to Human Pathobiology[J].Cell，2017，168（1-2）：37-57.

[8]Wibisana JN，Okada M.Encoding and decoding NF-κB nuclear dynamics[J].Curr Opin Cell Biol，2022，77：102103.

[9]Begalli F，Bennett J，Capece D，et al.Unlocking the NF-κB Conundrum： Embracing Complexity to Achieve Specificity[J].Biomedicines，2017，5（3）：50.

[10]Yu H，Lin L，Zhang Z，et al.Targeting NF-κB pathway for the therapy of diseases： mechanism and clinical study[J].Signal Transduct Target Ther，2020，5（1）：209.

[11]Sun SC.The non-canonical NF-κB pathway in immunity and inflammation[J].Nat Rev Immunol，2017，17（9）：545-558.

[12]Tabas I，García-Carde？觡a G，Owens GK.Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis[J].J Cell Biol，2015，209（1）：13-22.

[13]Zhong L，Simard MJ，Huot J.Endothelial microRNAs regulating the NF-κB pathway and cell adhesion molecules during inflammation[J].FASEB J，2018，32（8）：4070-4084.

[14]Fujie T，Ito K，Ozaki Y，et al.Induction of ZIP8，a ZIP transporter，via NF-κB signaling by the activation of IκBα and JNK signaling in cultured vascular endothelial cells exposed to cadmium[J].Toxicol Appl Pharmacol，2022，434：115802.

[15]Ren W，Zhou Q，Yu R，et al.Esculetin inhibits the pyroptosis of microvascular endothelial cells through NF-κB /NLRP3 signaling pathway[J].Arch Biochem Biophys，2022，720：109173.

[16]Jiao L，Jiang M，Liu J，et al.Nuclear factor-kappa B activation inhibits proliferation and promotes apoptosis of vascular smooth muscle cells[J].Vascular，2018，26（6）：634-640.

[17]Li Y，Li H，Chen B，et al.miR-141-5p suppresses vascular smooth muscle cell inflammation，proliferation，and migration via inhibiting the HMGB1/NF-κB pathway[J].J Biochem Mol Toxicol，2021，35（8）：e22828.

[18]Kong P，Yu Y，Wang L，et al.circ-Sirt1 controls NF-κB activation via sequence-specific interaction and enhancement of SIRT1 expression by binding to miR-132/212 in vascular smooth muscle cells[J].Nucleic Acids Res，2019，47（7）：3580-3593.

[19]Wang Z，Liu B，Zhu J，et al.Nicotine-mediated autophagy of vascular smooth muscle cell accelerates atherosclerosis via nAChRs/ROS/NF-κB signaling pathway[J].Atherosclerosis，2019，284：1-10.

[20]B？覿ck M，Yurdagul A Jr，Tabas I，et al.Inflammation and its resolution in atherosclerosis： mediators and therapeutic opportunities[J].Nat Rev Cardiol，2019，16（7）：389-406.

[21]Menzel M，Kosinski J，Uller L，et al.Rhinovirus-induced IFNβ expression is NFκB-dependent and regulated by the macrophage microenvironment[J].Sci Rep，2019，9（1）：13394.

[22]Xu H，Jiang J，Chen W，et al.Vascular Macrophages in Atherosclerosis[J].J Immunol Res，2019，2019：4354786.

[23]An Z，Li J，Yu J，et al.Neutrophil extracellular traps induced by IL-8 aggravate atherosclerosis via activation NF-κB signaling in macrophages[J].Cell Cycle，2019，18（21）：2928-2938.

[24]Zheng Y，Li Y，Ran X，et al.Mettl14 mediates the inflammatory response of macrophages in atherosclerosis through the NF-κB/IL-6 signaling pathway[J].Cell Mol Life Sci，2022，79（6）：311.

[25]Saigusa R，Winkels H，Ley K.T cell subsets and functions in atherosclerosis[J].Nat Rev Cardiol，2020，17（7）：387-401.

[26]Savage PA，Klawon DEJ，Miller CH.Regulatory T Cell Development[J].Annu Rev Immunol，2020，38：421-453.

[27]Ait-Oufella H，Lavillegrand JR，Tedgui A.Regulatory T Cell-Enhancing Therapies to Treat Atherosclerosis[J].Cells，2021，10（4）：723.

[28]Spitz C，Winkels H，Bürger C，et al.Regulatory T cells in atherosclerosis： critical immune regulatory function and therapeutic potential[J].Cell Mol Life Sci，2016，73（5）：901-922.

[29]Yazdani MR，Khosropanah S，Doroudchi M.Interleukin-17 production by CD4+CD45RO+Foxp3+ T cells in peripheral blood of patients with atherosclerosis[J].Arch Med Sci Atheroscler Dis，2019，4：e215-e224.

[30]An T，Guo M，F(xiàn)an C，et al.sFgl2-Treg Positive Feedback Pathway Protects against Atherosclerosis[J].Int J Mol Sci，2023，24（3）：2338.

[31]Turpaev KT.Transcription Factor KLF2 and Its Role in the Regulation of Inflammatory Processes[J].Biochemistry （Mosc），2020，85（1）：54-67.

[32]Zhang L，Liu M，Liu W，et al.Th17/IL-17 induces endothelial cell senescence via activation of NF-κB/p53/Rb signaling pathway[J].Lab Invest，2021，101（11）：1418-1426.

[33]Wang X，Du H，Li X.Artesunate attenuates atherosclerosis by inhibiting macrophage M1-like polarization and improving metabolism[J].Int Immunopharmacol，2022，102：108413.

[34]Cen Y，Xiong Y，Qin R，et al.Anti-malarial artesunate ameliorates atherosclerosis by modulating arterial inflammatory responses via inhibiting the NF-κB-NLRP3 inflammasome pathway[J].Front Pharmacol，2023，14：1123700.

[35]Feng X，Du M，Li S，et al.Hydroxysafflor yellow A regulates lymphangiogenesis and inflammation via the inhibition of PI3K on regulating AKT/mTOR and NF-κB pathway in macrophages to reduce atherosclerosis in ApoE-/- mice[J].Phytomedicine，2023，112：154684.

[36]Xue X，Li F，Xu M，et al.Gastrodin ameliorates atherosclerosis by inhibiting foam cells formation and inflammation through down-regulating NF-κB pathway[J].Nutr Metab （Lond），2023，20（1）：9.

收稿日期：2023-04-19；修回日期：2023-05-12

編輯/杜帆