代皓天 任濤

摘要：近年來(lái)，隨著聲動(dòng)力療法等新技術(shù)的興起，非聚焦超聲生物學(xué)效應(yīng)在醫(yī)學(xué)治療方面的運(yùn)用漸漸得到人們的關(guān)注。本文對(duì)非聚焦超聲生物學(xué)效應(yīng)在腫瘤治療、打開(kāi)人體免疫屏障、神經(jīng)調(diào)節(jié)、創(chuàng)傷治療等醫(yī)學(xué)治療方面的應(yīng)用進(jìn)行了綜述，以期為非聚焦超聲生物學(xué)效應(yīng)轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)治療應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：非聚焦超聲；腫瘤治療；免疫屏障；經(jīng)顱超聲刺激；創(chuàng)傷治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R454.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.033

文章編號(hào)：1006-1959（2024）04-0168-06

Research on the Application of Biological Effects of Non-focused Ultrasound

DAI Hao-tian，REN Tao

（Department of Respiratory and Clinical Care Medicine，Shanghai Sixth People's Hospital Affiliated

to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200233，China）

Abstract：In recent years， with the rise of new technologies such as sonodynamic therapy， the biological effects of non-focused ultrasound in medical treatment has gradually gained attention. This article reviews the application of biological effects of non-focused ultrasound in medical treatment such as tumor treatment， opening human immune barrier， neuromodulation， and trauma treatment， in order to provide a reference for the transformation of biological effects of non-focused ultrasound into medical treatment applications.

Key words：Non-focused ultrasound;Tumor treatment;Immune barrier;Transcranial ultrasound stimulation;Trauma treatment

超聲波是一種頻率高于20 000赫茲的聲波，因其頻率下限超過(guò)人的聽(tīng)覺(jué)上限而得名。在生物體內(nèi)傳播過(guò)程中，超聲波既會(huì)受到機(jī)體組織結(jié)構(gòu)的影響而產(chǎn)生不同類(lèi)型的回波，也可能會(huì)對(duì)機(jī)體組織的功能和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同程度的影響。后者被稱(chēng)為超聲的生物學(xué)效應(yīng)，是超聲應(yīng)用于醫(yī)學(xué)治療的理論基礎(chǔ)。自1950年代首次應(yīng)用于醫(yī)學(xué)以來(lái)，超聲已從傳感和診斷工具發(fā)展為具有廣泛應(yīng)用的治療工具，例如調(diào)節(jié)組織電生理、打開(kāi)人體免疫屏障、藥物輸送和組織消融。超聲分為聚焦超聲（focused ultrasound，F(xiàn)US）和非聚焦超聲（unfocused ultrasound/non-focused ultrasound，UFUS/NFUS）。據(jù)報(bào)道[1]，聚焦超聲，尤其是高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）作為新興非侵入性治療手段，在實(shí)體腫瘤治療方面大放異彩，而非聚焦超聲生物學(xué)效應(yīng)在醫(yī)學(xué)治療方面的運(yùn)用也漸漸得到人們的關(guān)注。本文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)UFUS生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)的研究進(jìn)行了分析，綜述相關(guān)方法的原理及應(yīng)用情況，以期為UFUS生物學(xué)效應(yīng)轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)治療應(yīng)用提供參考。

1腫瘤治療

近年來(lái)，隨著HIFU等非診斷性超聲技術(shù)的發(fā)展，人們開(kāi)始關(guān)注非診斷性超聲的治療效果，UFUS腫瘤治療的研究也日益增多。以前認(rèn)為UFUS對(duì)腫瘤治療作用主要是通過(guò)超聲熱效應(yīng)，例如Samarbakhsh A等[2]報(bào)道了溫和的超聲熱效應(yīng)可以選擇性地破壞快速分裂的細(xì)胞，阻止惡性腦腫瘤中的過(guò)度有絲分裂。聲動(dòng)力療法（Sonodynamic therapy， SDT）是一種較新的微創(chuàng)抗腫瘤療法，涉及化學(xué)聲敏劑和UFUS。通過(guò)應(yīng)用聲敏劑，UFUS干擾癌細(xì)胞功能的機(jī)制能得到進(jìn)一步放大，并且聯(lián)用多種化學(xué)聲敏劑將產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)，可以有效地破壞腫瘤生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，引發(fā)免疫反應(yīng)。同時(shí)，SDT還能改善抗腫瘤藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的效率。因此，SDT治療目前備受關(guān)注，未來(lái)可與靶向治療或免疫治療相結(jié)合形成雙靶向治療方案。

在SDT中，聲敏劑被相對(duì)低強(qiáng)度的UFUS激活，發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。空化作用是SDT的主要機(jī)制[3]，是指存在于液體中的微氣核空化泡在聲波的作用下振動(dòng)，當(dāng)聲壓達(dá)到一定值時(shí)發(fā)生的生長(zhǎng)和崩潰的動(dòng)力學(xué)過(guò)程?？栈饔脷[瘤細(xì)胞主要依靠微泡震蕩坍塌產(chǎn)生的活性氧、高熱作用和機(jī)械剪切力[4]?？栈饔卯a(chǎn)生的高水平活性氧可使細(xì)胞不同水平氧化應(yīng)激，繼而引起細(xì)胞凋亡等進(jìn)程?？栈饔冒l(fā)生時(shí)，處于膨脹階段的微泡劇烈振蕩。當(dāng)達(dá)到共振大小時(shí)，微泡快速擴(kuò)大并最終爆破崩潰，微環(huán)境中會(huì)產(chǎn)生高壓高溫的沖擊波。由于空化作用中微泡的振蕩運(yùn)動(dòng)，在微泡附近流體的快速運(yùn)動(dòng)可產(chǎn)生高剪切力，從而對(duì)細(xì)胞膜造成瞬時(shí)損傷。

聲孔作用/聲基因轉(zhuǎn)染（sonoporation/sonotransfection）是一種腫瘤基因治療物理方法，被認(rèn)為是SDT改善藥物細(xì)胞轉(zhuǎn)移效率的關(guān)鍵機(jī)制。超聲波能刺激細(xì)胞半透膜的彌散過(guò)程，有利于目標(biāo)物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。超聲轉(zhuǎn)染因良好的效果可以替代基因轉(zhuǎn)染的其他非病毒方法（例如電穿孔轉(zhuǎn)染、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染）。通過(guò)基因轉(zhuǎn)移，基因在沒(méi)有細(xì)胞損傷的情況下被傳遞。超聲誘導(dǎo)的細(xì)胞膜通透性變化與空化作用密切相關(guān)?？栈饔檬辜?xì)胞膜上形成可逆凹坑，從而使基因、藥物和大分子進(jìn)入細(xì)胞，并可因此引起細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)染分子的轉(zhuǎn)胞吞作用。如Rizzitelli S等[5，6]在MRI下通過(guò)SDT引爆脂質(zhì)微泡，將阿霉素送入腫瘤組織中。Karki A等[7]通過(guò)UFUS成功將siRNA轉(zhuǎn)染入傳統(tǒng)轉(zhuǎn)染難度大的原代T細(xì)胞。Feril LB Jr等[8]對(duì)HeLa、PC-3、U937，Meth A、T-24這5種細(xì)胞系使用UFUS進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染發(fā)現(xiàn)，不論細(xì)胞系轉(zhuǎn)染效率高低，超聲轉(zhuǎn)染效率均優(yōu)于電穿孔轉(zhuǎn)染和脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染。腫瘤組織中的間質(zhì)液壓力（interstitial fluid pressure，IFP）明顯高于正常組織，從而阻礙了藥物進(jìn)入腫瘤組織。Zhang Q等[9]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)SDT治療可降低腫瘤組織的IFP，使藥物更好進(jìn)入腫瘤組織。

SDT可以通過(guò)靶向腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞，作用于浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)免疫原性；通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤活性，促進(jìn)腫瘤中M2巨噬細(xì)胞向M1巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)變[10]。M1巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子負(fù)責(zé)炎癥過(guò)程，并在抗腫瘤活性中發(fā)揮作用。M2巨噬細(xì)胞抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)免疫抑制并參與腫瘤進(jìn)展。惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤被M2小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，SDT能使M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1巨噬細(xì)胞，延緩腫瘤進(jìn)展。也有報(bào)道稱(chēng)[11]，SDT處理的小鼠體內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟標(biāo)志物CD68和CD80的表達(dá)水平顯著升高，表明SDT可能促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟并增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。

通過(guò)微泡和UFUS的協(xié)同作用，已有研究表明[4]，SDT對(duì)前列腺癌、膠質(zhì)瘤、胰管腺癌等疾病療效顯著，這表明SDT可以成為一些目前尚無(wú)足夠治療方法的腫瘤的新備選方案。然而，UFUS的生物效應(yīng)機(jī)制非常復(fù)雜，局限性在于尚未明晰只將必要有益的效應(yīng)應(yīng)用到目標(biāo)治療區(qū)域的方法。因此，有必要對(duì)UFUS治療腫瘤的療法進(jìn)行進(jìn)一步的研究，開(kāi)發(fā)新的UFUS控制技術(shù)。這些新療法有可能在改善當(dāng)前治療策略的同時(shí)保證癌癥患者的生活質(zhì)量，未來(lái)有望與靶向治療、免疫治療等其他療法聯(lián)合使用，成為治療目前無(wú)法治愈的腫瘤的支柱療法。

2人體免疫屏障

UFUS最特別的生物學(xué)效應(yīng)是開(kāi)放人體免疫屏障，如血腦屏障（blood brain barrier，BBB）、血睪屏障（blood-testis barrier，BTB）等。BBB和BTB雖然能防止自體免疫反應(yīng)的發(fā)生、維持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但在疾病發(fā)生時(shí)同樣能成為藥物進(jìn)入組織的阻礙。在任何特定頻率下，熱能或熱量，以及任何生理或病理效應(yīng)都取決于所傳遞的超聲波的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和脈沖寬度，以及超聲波通過(guò)的組織的特定特性。在極端水平下，超聲波導(dǎo)致的過(guò)度熱效應(yīng)和空化作用會(huì)損壞細(xì)胞和組織。穩(wěn)定的空化作用產(chǎn)生的機(jī)械力是安全有效地打開(kāi)BBB的關(guān)鍵因素[12]。空化作用可導(dǎo)致血管壁的機(jī)械拉伸，并因此使免疫屏障開(kāi)放。與聚焦超聲不同，借助微泡造影劑的UFUS可以打開(kāi)整個(gè)大腦的BBB，使大腦成像和廣泛腦部藥物輸送作用更強(qiáng)大。

目前利用UFUS打開(kāi)免疫屏障的技術(shù)主要為超聲介導(dǎo)載藥微泡靶向藥物釋放（ultrasound-targeted drug-loaded microbubbles destruction，UTMD）。UTMD利用了微泡保護(hù)藥物有效載荷不被酶破壞的特性，能實(shí)現(xiàn)靶向局部給藥和緩釋的作用，幫助藥物進(jìn)入免疫屏障。Howles GP等[13]使用小鼠作為模型，在UTMD的幫助下成功打開(kāi)了BBB。另外，Beccaria K等[14]使用新西蘭白兔和比格犬作為模型，在動(dòng)物顱骨鉆孔、植入超聲換能器，同樣使用UTMD的方法，短暫而多次地打開(kāi)了BBB。雖然UFUS照射的組織產(chǎn)生了中度水腫，但組織并沒(méi)有出血或缺血的癥狀。而Kyle A[15]則使用靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物非洲綠猴作為模型、無(wú)輔助劑的非聚焦超聲技術(shù)完成了此項(xiàng)研究，并提出了此項(xiàng)技術(shù)潛在的風(fēng)險(xiǎn)——出血增加。用于打開(kāi)血腦屏障的超聲處理可能會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞外滲，進(jìn)一步導(dǎo)致組織瘀斑出血、大面積出血、壞死和凋亡。該研究認(rèn)為，出血是由BBB破壞和神經(jīng)毒性劑組織纖溶酶原激活劑（tissue Plasminogen Activator，tPA）傳遞至腦實(shí)質(zhì)引起的。Li Y等[16，17]使用UFUS打開(kāi)小鼠的BTB，并將其效果與陰囊熱應(yīng)激效果作對(duì)比。在43 ℃熱應(yīng)激條件下觀測(cè)到輸送至輸精小管的大分子數(shù)量增加。雖然在UFUS組尚未觀測(cè)到上述結(jié)果，但UFUS是更溫和、更快速的血睪屏障開(kāi)放方法。在這些研究基礎(chǔ)上，Beccaria K等[18]、Yao L等[19]不僅利用UFUS打開(kāi)小鼠血腦屏障，并且對(duì)進(jìn)入血腦屏障的藥物濃度進(jìn)行進(jìn)一步監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，負(fù)載熒光探針的納米顆粒在血腦屏障被打開(kāi)后在腦部的富集上升非常顯著。

傳統(tǒng)通過(guò)滲透壓或緩激肽、細(xì)胞因子介導(dǎo)全局BBB開(kāi)放的方法需要侵入性頸動(dòng)脈內(nèi)注射，并且BBB緊密連接被破壞，只有小于20 nm的藥物能通過(guò)打開(kāi)的BBB。UTMD可通過(guò)類(lèi)似聲基因轉(zhuǎn)染的轉(zhuǎn)胞吞作用促進(jìn)較大的納米顆粒穿過(guò)BBB。綜上所述，UTMD技術(shù)的特點(diǎn)在于經(jīng)顱執(zhí)行、用時(shí)短、組件易于準(zhǔn)備、打開(kāi)范圍廣、組織學(xué)損傷小、可逆（4 h內(nèi)可恢復(fù)）、不需要危險(xiǎn)的頸動(dòng)脈內(nèi)注射。UFUS可以有效地打開(kāi)BBB，改善納米粒子的腦遞送效率?？梢灶A(yù)見(jiàn)，UTMD將成為有前途的納米級(jí)腦疾病治療應(yīng)用技術(shù)。

3經(jīng)顱超聲刺激

經(jīng)顱超聲刺激（transcranial ultrasound stimulation，TUS）是近年開(kāi)始流行的一種非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)形式。有研究顯示[20，21]，針對(duì)動(dòng)物特定大腦區(qū)域的低水平超聲會(huì)改變動(dòng)物行為、電生理學(xué)和突觸可塑性。例如針對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)皮層，超聲刺激會(huì)引起小鼠爪運(yùn)動(dòng)，而皮層結(jié)構(gòu)或功能沒(méi)有檢測(cè)到變化[20]。經(jīng)顱UFUS反復(fù)暴露可以影響視覺(jué)皮層誘導(dǎo)人體產(chǎn)生光幻視[22]?；诖丝梢哉J(rèn)為，超聲波能調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)，可能包括高級(jí)認(rèn)知和意識(shí)相關(guān)的大腦活動(dòng)。

近年來(lái)，聚焦于TUS的人體研究數(shù)迅速增加。例如，慢性疼痛患者接受TUS后10 min和40 min的主觀情緒相較于接受安慰劑的對(duì)照組有所改善[23]。TUS對(duì)于人體的安全性已經(jīng)得到證實(shí)，研究者招募健康受試者以及罹患神經(jīng)和精神疾病（包括抑郁癥、癲癇、癡呆、慢性疼痛）的患者進(jìn)行TUS研究，僅有3%的個(gè)體報(bào)告了輕度或中度癥狀，包括頭痛、情緒惡化、頭皮發(fā)熱、認(rèn)知問(wèn)題、頸部疼痛、肌肉抽搐、焦慮、嗜睡和瘙癢，沒(méi)有受試者報(bào)告嚴(yán)重副作用[24]。

TUS的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用可能是興奮性或抑制性的，具體取決于UFUS的參數(shù)。對(duì)于外周神經(jīng)元，具有較短脈沖時(shí)間的超聲波傾向于激活動(dòng)作電位速度和幅度，而較長(zhǎng)的脈沖則傾向于抑制[25]。在較低水平下，例如在參數(shù)為5.7 MHz和280 mW/cm2的超聲暴露下，超聲波可以通過(guò)機(jī)械振動(dòng)刺激或抑制可興奮組織，而不會(huì)檢測(cè)到機(jī)械損傷或加熱效應(yīng)[23]。類(lèi)似的研究有Fomenko A等[26]以低強(qiáng)度500 kHz的頻率UFUS進(jìn)行TUS，抑制了健康受試者大腦運(yùn)動(dòng)皮層的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位，而Gibson BC等[27]以1～5 MHz的頻率TUS使時(shí)健康受試者運(yùn)動(dòng)皮層興奮性增加了33.7%（P=0.009），11 min后興奮性與基線不再有顯著差異。這表明TUS系統(tǒng)可用作改變初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層活動(dòng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)工具。

UFUS調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)的機(jī)制尚不清楚。目前主流的觀點(diǎn)涉及神經(jīng)元膜和周?chē)黧w環(huán)境的粘彈性特性[28]，通過(guò)對(duì)電壓門(mén)控通道和拉伸敏感受體的影響改變膜動(dòng)作電位[29]以及TUS直接作用于細(xì)胞骨架的主要成分，即固態(tài)神經(jīng)元內(nèi)微管[23]。微管與突觸可塑性密切相關(guān)，且神經(jīng)可塑性是許多神經(jīng)行為過(guò)程的基礎(chǔ)，包括學(xué)習(xí)和記憶[27]。因此，TUS可能可以成為安全的調(diào)節(jié)治療多種精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的非侵入性工具。未來(lái)需要更多的研究探究TUS的神經(jīng)生理機(jī)制，改進(jìn)靶向限制以及優(yōu)化TUS協(xié)議。

4創(chuàng)傷治療

UFUS的另一大治療應(yīng)用是利用熱學(xué)作用治療創(chuàng)傷。超聲的熱學(xué)作用既能殺死目標(biāo)細(xì)胞，也能改善病灶部位的血液循環(huán)，加快細(xì)胞的新陳代謝，改善局部組織營(yíng)養(yǎng)，增強(qiáng)酶活力，從而加快病灶的愈合。肝創(chuàng)傷止血治療研究中有HIFU、射頻或微波熱凝固止血等方法。然而，盡管這些方法效果確切，但也存在一些缺點(diǎn)，比如電離輻射、熱損傷正常組織、儀器設(shè)備體積大等。受HIFU焦點(diǎn)的影響，HIFU治療時(shí)采用點(diǎn)狀連續(xù)治療，耗時(shí)相對(duì)較長(zhǎng)，對(duì)正常肝組織也會(huì)因熱效應(yīng)和空化效應(yīng)造成損傷甚至壞死。而UFUS作用溫和，治療副作用更小，治療速度更快。Zhao DW等[30]報(bào)道，在較低功率時(shí)，微泡增強(qiáng)的UFUS即可實(shí)現(xiàn)肝臟創(chuàng)傷的快速和有效止血，并且治療后血流灌注恢復(fù)快；微泡增強(qiáng)的UFUS不會(huì)對(duì)機(jī)體自身的凝血系統(tǒng)造成明顯影響，但凝血系統(tǒng)的存在起到了增強(qiáng)止血效果的作用；微泡增強(qiáng)的UFUS對(duì)肝小葉微血管以及肝細(xì)胞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)會(huì)造成了一定的損傷，并可導(dǎo)致治療區(qū)及周?chē)渭?xì)胞的凋亡，但并未對(duì)血清肝酶造成長(zhǎng)期的影響，在病理?yè)p傷上也較HIFU治療輕。Luo Y等[31]使用UFUS照射SD大鼠胃潰瘍，結(jié)果表明經(jīng)超聲輻照組的大鼠潰瘍消失率更高，平均潰瘍指數(shù)更小。病理切片顯示經(jīng)超聲輻照后的大鼠潰瘍愈合更好，經(jīng)超聲輻照后防御因子血清NO含量更快達(dá)到峰值，說(shuō)明低強(qiáng)度非聚焦脈沖超聲波能夠促進(jìn)鼠胃潰瘍的愈合，其效果甚至優(yōu)于雷尼替丁。

UFUS止血的作用主要來(lái)源于空化效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)損傷和阻斷微血管，還可能與凝血系統(tǒng)有關(guān)。空化效應(yīng)可以使治療區(qū)域的血流灌注明顯受阻，但是也造成細(xì)胞發(fā)生超微結(jié)構(gòu)損傷，這種損傷可能啟動(dòng)凝血機(jī)制，而進(jìn)一步阻斷血流灌注而增強(qiáng)止血效應(yīng)[32]。Zhao DW等[30]的研究中，微泡加強(qiáng)UFUS組的APTT和R值較其余各組明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明機(jī)體自身的凝血系統(tǒng)被成功激活。單純UFUS組、單純微泡組和對(duì)照組之間的APTT和R值無(wú)明顯差異，說(shuō)明機(jī)體全身的凝血功能沒(méi)有因超聲微泡的引入和空化效應(yīng)對(duì)血管的損傷而出現(xiàn)明顯的變化。單純微泡組和對(duì)照組在治療后仍可見(jiàn)創(chuàng)傷灶有明顯活動(dòng)性出血，說(shuō)明單純的微泡注射治療和機(jī)體自身凝血系統(tǒng)的單純作用都不能達(dá)到有效的創(chuàng)傷止血目的。

UFUS可與HIFU等技術(shù)聯(lián)用以尋求更好的治療效果，因?yàn)閁FUS可以通過(guò)微泡造影劑輔助作為檢測(cè)創(chuàng)傷出血口的工具從而指導(dǎo)HIFU技術(shù)治療，減少HIFU暴露時(shí)間。綜上所述，UFUS是治療創(chuàng)傷的一大有力備選工具，具有簡(jiǎn)單、快速、安全、作用溫和的特點(diǎn)，期待未來(lái)有更多的研究關(guān)注UFUS的治療創(chuàng)傷作用，闡明UFUS的治療機(jī)制。

5非聚焦超聲在其他方面治療的應(yīng)用

除去上述非聚焦超聲的主要研究的4個(gè)方向，非聚焦超聲在許多其他方面有應(yīng)用，盡管部分研究仍處于起步階段。UFUS傳統(tǒng)就用于美容，Levi A等[33]、Verner I等[34]報(bào)道顯示，UFUS可以安全地治療頑固的皮下脂肪沉積、脂肪瘤。UFUS通過(guò)對(duì)脂肪細(xì)胞膜的反復(fù)拉伸-放松作用，改變膜的通透性從而使脂肪釋放。治療30日后，受試者除游離脂肪酸水平外，未檢測(cè)到血液和尿液分析物中生化標(biāo)志物的明顯變化以及炎癥和組織修復(fù)的跡象，這表明從治療部位釋放的脂肪是通過(guò)身體自然代謝清除的。UFUS可以安全地通過(guò)人體自然代謝達(dá)到美容的效果。

Suares Castellanos I等[35]報(bào)道顯示，UFUS能刺激大鼠胰島β細(xì)胞分泌胰島素。800 kHz的UFUS引起的β細(xì)胞釋放的胰島素與天然促分泌素葡萄糖的釋放程度相當(dāng)，說(shuō)明UFUS的促分泌作用在細(xì)胞的生理分泌能力范圍內(nèi)。這個(gè)過(guò)程可能是超聲波引起的鈣瞬變和隨后觸發(fā)胰島素囊泡胞吐作用的結(jié)果。胰島素以鈣依賴(lài)性方式從胰腺β細(xì)胞分泌，其中鈣流入是葡萄糖刺激的胰島素分泌中含胰島素小泡胞吐作用之前的最后一個(gè)觸發(fā)步驟。在較早的研究中[36]，超聲波應(yīng)用于牛腎上腺嗜鉻細(xì)胞，導(dǎo)致鈣的瞬時(shí)流入，引發(fā)兒茶酚胺的胞吐作用。胰島素與兒茶酚胺的胞吐作用的機(jī)制有相似之處。UFUS促進(jìn)胰島素分泌或許可以作為治療二型糖尿病的潛在療法。

6總結(jié)

UFUS相較于其他治療方法具有便捷快速、作用范圍大、作用溫和等優(yōu)勢(shì)，在腫瘤治療、免疫屏障開(kāi)放、經(jīng)顱超聲刺激等方面都具有巨大的開(kāi)發(fā)潛力。然而，治療性超聲在臨床上的應(yīng)用進(jìn)展仍處于初步階段。如何在保證UFUS作用范圍廣的同時(shí)提高治療效果，避免出血、非特異性損傷等副作用將是下一步研究者們待解決的難題。同時(shí)，期待將來(lái)有更多靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型、臨床前的UFUS研究，以保證其治療效果對(duì)于人類(lèi)安全且可靠。

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收稿日期：2023-02-17；修回日期：2023-03-26

編輯/肖婷婷