謝明珠 朱洪斌 朱楠 鄭炎

摘要：目的? 探討剪切及多聚腺苷酸化特異因子6（CPSF6）在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)情況及臨床價(jià)值。方法? 利用TIMER2.0分析CPSF6在各腫瘤組織及癌旁組織中的表達(dá)差異，TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的可視化平臺(tái)GEPIA評(píng)估CPSF6在泛癌癥背景下對(duì)總生存期的影響，使用GEPIA2工具比較肺癌不同病理分期（Ⅰ～Ⅳ期）中的CPSF6表達(dá)情況，在線檢索TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中肺腺癌和肺鱗癌的數(shù)據(jù)集，并進(jìn)行生存和預(yù)后分析。收集2018年1月-2020年3月我院收治的74例晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤組織以及20例正常肺組織進(jìn)行CPSF6免疫組化檢測(cè)，Kaplan-Meier生存分析評(píng)估CPSF6表達(dá)與晚期非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的關(guān)系，單因素和多因素分析評(píng)估CPSF6對(duì)肺癌患者預(yù)后的意義。結(jié)果? TIMER 2.0、TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析表明非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤組織中CPSF6 mRNA水平高于癌旁組織（P＜0.05），CPSF6與多種癌癥（包括肺腺癌）患者的預(yù)后不良有關(guān)。CPSF6在晚期非小細(xì)胞肺癌組織表達(dá)高于正常肺組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CPSF6表達(dá)增高與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及臨床分期相關(guān)。Kaplan-Meier生存曲線顯示，晚期非小細(xì)胞肺癌患者CPSF6表達(dá)增高，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期降低。單因素及多因素分析顯示，CPSF6的表達(dá)水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期均可作為晚期非小細(xì)胞肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因子（P＜0.05）。結(jié)論? CPSF6在晚期非小細(xì)胞肺癌組織中表達(dá)增高，可能在其預(yù)后中發(fā)揮重要作用。

關(guān)鍵詞：剪切及多聚腺苷酸化特異因子6；非小細(xì)胞肺癌；免疫組化

中圖分類號(hào)：R734.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.017

文章編號(hào)：1006-1959（2024）04-0095-07

Expression of CPSF6 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer and its Relationship with Prognosis

XIE Ming-zhu1，ZHU Hong-bin1，ZHU Nan2，ZHENG Yan2

（Department of Respiratory Medicine1，Department of Pathology2，Chaohu Hospital of Anhui Medical University，

Hefei 238000，Anhui，China）

Abstract：Objective? To investigate the expression and clinical value of cleavage and polyadenylation specific factor 6 （CPSF6） in advanced non-small cell lung cancer.Methods? TIMER2.0 was used to analyze the expression differences of CPSF6 in tumor tissues and adjacent tissues. The visualization platform GEPIA of TCGA database was used to evaluate the effect of CPSF6 on overall survival in the context of pan-cancer. The GEPIA2 tool was used to compare the expression of CPSF6 in different pathological stages （stages Ⅰ-Ⅳ） of lung cancer. The data sets of lung adenocarcinoma and lung squamous cell carcinoma in TCGA database were retrieved online， and survival and prognosis analysis were performed. The tumor tissues of 74 patients with advanced non-small cell lung cancer admitted to our hospital from January 2018 to March 2020 and 20 lung tissues were collected for CPSF6 immunohistochemical detection. Kaplan-Meier survival analysis was used to evaluate the relationship between CPSF6 expression and progression-free survival and overall survival in patients with advanced non-small cell lung cancer. Univariate and multivariate analysis was used to evaluate the prognostic significance of CPSF6 in patients with lung cancer.Results? TIMER 2.0 and TCGA database analysis showed that the level of CPSF6 mRNA in tumor tissues of patients with non-small cell lung cancer was higher than that in adjacent tissues （P<0.05）. CPSF6 was associated with poor prognosis in patients with various cancers， including lung adenocarcinoma. The expression of CPSF6 in advanced non-small cell lung cancer was higher than that in lung tissue， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The increased expression of CPSF6 was correlated with tumor size， lymph node metastasis and clinical stage. Kaplan-Meier survival curve showed that CPSF6 expression was increased in patients with advanced non-small cell lung cancer， and progression-free survival and overall survival were decreased. Univariate and multivariate analysis showed that the expression level of CPSF6 protein， lymph node metastasis and clinical stage could be used as independent prognostic factors for patients with advanced non-small cell lung cancer （P<0.05）.Conclusion? CPSF6 is highly expressed in advanced non-small cell lung cancer tissues and may play an important role in its prognosis.

Key words：Cleavage and polyadenylation specific factor 6;Non-small cell lung cancer;Immunohistochemistry

肺癌（lung cancer）是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，全球每年報(bào)告180萬(wàn)病例和160萬(wàn)肺癌患者相關(guān)死亡病例[1]。肺癌的發(fā)病率和死亡率均比較高，其主要包括兩種類型，第一種為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），第二種為小細(xì)胞肺癌（small cell carcinoma of the lung，SCLC）。前者占比高達(dá)85%，包括肺腺癌、肺鱗癌[2，3]等。目前，隨著聯(lián)合治療（包括手術(shù)切除和全身化療）以及靶向藥物、免疫藥物等的應(yīng)用，NSCLC的治療已經(jīng)得到了改善[4，5]。然而，NSCLC患者的長(zhǎng)期生存率仍較低。因此，有必要鑒定與NSCLC患者組織病理學(xué)特征和預(yù)后相關(guān)的新型腫瘤相關(guān)標(biāo)志物，從而為患者的治療和預(yù)后研究提供理論依據(jù)和思路。本研究前期通過(guò)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)檢索發(fā)現(xiàn)肺癌患者組織中剪切及多聚腺苷酸化特異因子6（cleavage and polyadenylation specific factor 6，CPSF6）mRNA表達(dá)水平與患者臨床分期及生存時(shí)間明顯相關(guān)，是參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的一種關(guān)鍵蛋白。相關(guān)文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)CPSF6可以作為乳腺癌[6，7]、肝細(xì)胞癌[8-10]、胃癌[11]及食管鱗癌[12]等多種癌癥的預(yù)后相關(guān)基因，但是CPSF6在NSCLC患者中發(fā)揮作用的臨床價(jià)值尚未闡述清楚。因此，本研究擬探討CPSF6與晚期NSCLC的臨床病理參數(shù)和預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)。

1資料與方法

1.1生物信息學(xué)分析? 利用TIMER2.0（http：//timer.comp-genomics.org/）分析CPSF6在各腫瘤組織及癌旁組織中的表達(dá)差異；采用腫瘤基因組計(jì)劃（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)的可視化平臺(tái)GEPIA（http：//gepia.cancer-pku.cn/）評(píng)估CPSF6在泛癌癥背景下對(duì)總生存期的影響；隨后進(jìn)一步使用GEPIA2工具比較肺癌不同病理分期（Ⅰ～Ⅳ期）中的CPSF6表達(dá)情況；在線檢索TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中肺腺癌和肺鱗癌的數(shù)據(jù)集，并進(jìn)行生存和預(yù)后分析。

1.2一般資料? 收集安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院2018年1月-2020年3月收治并經(jīng)病理診斷確診的74例晚期NSCLC患者的腫瘤組織標(biāo)本，其中鱗癌患者43例，腺癌患者31例；男56例，女18例；年齡34～83歲，平均年齡（66.30±9.20）歲；高分化25例，中、低分化49例；Ⅲ期患者28例，Ⅳ期患者46例；無(wú)淋巴結(jié)受累的患者33例，轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的患者41例。另選取同期手術(shù)切除的20例良性肺部病變患者的正常肺組織手術(shù)標(biāo)本，其中男12例，女8例，年齡32～74歲，平均年齡（51.20±11.70）歲。肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)參照2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的第八版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。本研究已經(jīng)獲得安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（編號(hào)：KYXM-202212-016）。所有患者均對(duì)研究知情同意。

1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次診斷的患者，入院前未經(jīng)過(guò)放療、化療及手術(shù)治療等，經(jīng)臨床和病理診斷確診為NSCLC；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③肺癌組織相關(guān)標(biāo)本保存完整；④臨床資料保存完整，病理分型、分期及隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他腫瘤的患者；②繼發(fā)性腫瘤；③隨訪失訪或臨床資料不全者。

1.4 CPSF6蛋白的檢測(cè)

1.4.1操作步驟? 采用免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)CPSF6蛋白在晚期NSCLC樣本中的表達(dá)：經(jīng)過(guò)常規(guī)脫蠟水化后的石蠟切片，先由pH6.0的檸檬酸鈉抗原修復(fù)液進(jìn)行抗原修復(fù)，然后使用PBS溶液沖洗，去除多余水分后，繼而添加100 μl內(nèi)源性過(guò)氧化物酶阻斷劑，室溫下孵育10 min；PBS溶液沖洗后，滴加100 μl抗兔CPSF6單克隆抗體（按1∶100稀釋），室溫下孵育60 min；PBS溶液沖洗，加100 μl酶標(biāo)山羊抗兔IgG聚合物，室溫下孵育30 min；經(jīng)過(guò)沖洗，除去多余的PBS溶液后，添加100～200 μl新鮮配比的DAB顯色液，孵育3～5 min，光鏡觀察染色結(jié)果；流動(dòng)水沖洗，復(fù)染，脫水封片。

1.4.2免疫組化結(jié)果判讀? 由我院病理科經(jīng)驗(yàn)豐富的兩位病理診斷醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片。CPSF6表達(dá)是基于染色強(qiáng)度和染色陽(yáng)性的肺癌組織細(xì)胞數(shù)量?jī)烧哌M(jìn)行評(píng)價(jià)。CPSF6染色陽(yáng)性的肺癌組織細(xì)胞數(shù)量可分為0分：0～5%肺癌細(xì)胞；1分：6%～25%肺癌細(xì)胞；2分：26%～50%肺癌細(xì)胞；3分：51%～75%肺癌細(xì)胞；4分：76%～100%肺癌細(xì)胞；肺癌細(xì)胞染色強(qiáng)度可以分為0分：無(wú)染色；1分：淡黃色；2分：黃色至淺棕色；3分：棕色至棕褐色。二者的分值相加，總的分?jǐn)?shù)小于6分即表示CPSF6低表達(dá)；大于6分即表示CPSF6高表達(dá)。

1.5觀察指標(biāo)? 隨診方式采用門(mén)診隨診、住院復(fù)查及電話隨診等，主要觀察指標(biāo)包括無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。PFS指自確診開(kāi)始至發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間（依據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)）；OS為自確診開(kāi)始至患者死亡的時(shí)間（失訪者為最后隨訪時(shí)間；實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)存活患者，為隨訪結(jié)束日）。以月為單位，隨訪至2023年3月1日。另外比較所有研究對(duì)象的性別、年齡、腫瘤大小、臨床分期、病理類型、分化程度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PFS及OS等，分析其CPSF6表達(dá)水平。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ?研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗(yàn)。選擇Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并行Log-rank檢驗(yàn)；利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 NSCLC中CPSF6表達(dá)的公共數(shù)據(jù)庫(kù)分析? 對(duì)TIMER2.0數(shù)據(jù)庫(kù)中泛癌癥數(shù)據(jù)的分析表明，NSCLC患者腫瘤組織中CPSF6表達(dá)水平高于癌旁組織（P＜0.05），見(jiàn)圖1A；CPSF6表達(dá)與多種癌癥（包括肺腺癌）患者的預(yù)后不良有關(guān)，見(jiàn)圖1B；NSCLC患者不同病理階段（Ⅰ～Ⅳ期）CPSF6 mRNA的表達(dá)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖1C；進(jìn)一步分析肺腺癌和肺鱗癌的數(shù)據(jù)集，其中肺腺癌數(shù)據(jù)集包含483例癌組織和347例癌旁正常組織，肺鱗癌數(shù)據(jù)集包含486例癌組織和338例癌旁正常組織，結(jié)果顯示，在肺腺癌中，CPSF6 mRNA表達(dá)增高的患者OS較CPSF6 mRNA低表達(dá)的患者低（P＜0.05），存在不良預(yù)后，見(jiàn)圖1D、圖1E。

2.2 CPSF6在晚期NSCLC組織及正常肺組織中的表達(dá)情況? 免疫組化染色結(jié)果顯示，CPSF6主要位于肺癌細(xì)胞的細(xì)胞核上。74例患者中CPSF6表達(dá)增高占比63.51%（47/74），CPSF6低表達(dá)占比36.49%（27/74）。在正常的肺組織中，CPSF6均為低表達(dá)。晚期NSCLC組織中CPSF6的表達(dá)高于正常肺組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=25.405，P＜0.05），見(jiàn)表1、圖2～圖5。

2.3 CPSF6的表達(dá)與晚期NSCLC患者臨床病理特征的關(guān)系? CPSF6的表達(dá)水平與晚期NSCLC患者的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及臨床分期相關(guān)程度較高（P＜0.05），但與病理類型、年齡、性別、腫瘤分化程度無(wú)關(guān)（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.4 CPSF6、各臨床病理特征與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系? 采用 Kaplan-Meier 法進(jìn)行單因素分析，選擇 Log-rank進(jìn)行差異顯著性檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CPSF6表達(dá)增高的患者較CPSF6低表達(dá)的患者PFS及OS短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外，腫瘤分期程度越高、合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者PFS及OS均降低（P＜0.05）。患者年齡、性別、病理類型、腫瘤大小、分化程度和患者預(yù)后無(wú)關(guān)（P＞0.05），見(jiàn)表3，圖6～圖11。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析顯示，CPSF6的表達(dá)水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期均是NSCLC患者PFS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

3討論

NSCLC侵襲性強(qiáng)，屬于惡性程度極高的腫瘤，其發(fā)病率及死亡率均處于惡性腫瘤的第1位[13]。提高NSCLC的早期診斷率是延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵。本研究借助挖掘TIMER 2.0、TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的肺癌數(shù)據(jù)集，篩選出目標(biāo)基因CPSF6，發(fā)現(xiàn)NSCLC患者腫瘤組織中CPSF6 mRNA的表達(dá)水平高于癌旁組織，與多種癌癥患者的預(yù)后不良有關(guān)。相關(guān)研究證實(shí)，CPSF6在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著十分重要的作用。CPSF6在侵襲性乳腺癌中高度表達(dá)，并且是患者預(yù)后不良的臨床相關(guān)標(biāo)志物[6，7]；該蛋白表達(dá)增高在肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲中也起著至關(guān)重要的推動(dòng)作用。分析轉(zhuǎn)錄組范圍中的APA進(jìn)程可以得知，CPSF6表達(dá)增高是保證細(xì)胞溶質(zhì)黃素蛋白NQO1中的3′UTR近端poly（A）位點(diǎn)發(fā)揮作用的重要前提條件[8-10]；其次，CPSF6在胃癌中上調(diào)，敲低CPSF6可以導(dǎo)致胃癌細(xì)胞中基因的廣泛3′UTR縮短，并且其可以抑制胃癌細(xì)胞的增殖速度，暗示了CPSF6針對(duì)胃癌的潛在治療靶點(diǎn)[11]。CPSF6在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中同樣升高，并且CPSF6表達(dá)增高與臨床病理參數(shù)如臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。CPSF6表達(dá)增高的食管癌患者與低表達(dá)組的患者相比，總生存期明顯降低，預(yù)后較差[12]。

CPSF6定位于人12號(hào)染色體上，也稱為CFIm68，分子量為68 kDa，是RNA切割和聚腺苷酸化處理所需的切割因子Im（CFIm）復(fù)合物亞基之一[12]。CFIm復(fù)合物是替代聚腺苷酸化（APA）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，APA是一種RNA轉(zhuǎn)錄后機(jī)制，用于產(chǎn)生可變的3'非翻譯區(qū)域（3'UTR），從而提高細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組復(fù)雜性[14，15]。相關(guān)研究表明[16-18]，APA在許多類型的腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，例如乳腺、腎臟、結(jié)腸、肝臟和肺部等部位的腫瘤。

本研究進(jìn)一步通過(guò)免疫組化實(shí)驗(yàn)檢測(cè)74例晚期NSCLC患者的病理標(biāo)本，結(jié)果顯示CPSF6蛋白在晚期NSCLC組織中主要呈現(xiàn)高表達(dá)，在正常肺組織中主要呈現(xiàn)低表達(dá)，推測(cè)其可能參與了NSCLC的發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程，這也與TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析結(jié)果相一致。另外，CPSF6表達(dá)上調(diào)與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期具有相關(guān)性，其在腫瘤直徑＞5 cm、臨床分期為Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中升高。Kaplan-Meier生存曲線顯示，CPSF6表達(dá)增高提示患者預(yù)后不良（P＜0.05），這與其他學(xué)者研究CPSF6在食管鱗癌患者中的作用結(jié)果類似[12]。NSCLC早期癥狀不明顯，患者在就診時(shí)往往已經(jīng)處于疾病晚期，錯(cuò)失外科手術(shù)的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致其生存率低、預(yù)后差。Cox多因素回歸分析顯示，CPSF6蛋白高表達(dá)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期均是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其他研究人員在乳腺癌[6，7]和肝細(xì)胞癌[8，9]的研究中也發(fā)現(xiàn)了CPSF6是判斷癌癥患者預(yù)后不良的相關(guān)標(biāo)志物。分析本研究數(shù)據(jù)，CPSF6表達(dá)增高促進(jìn)晚期NSCLC患者腫瘤侵襲同時(shí)降低患者預(yù)后的作用明確，但具體生物學(xué)機(jī)制目前尚不清楚。最新的研究表明[8]，CPSF6在APA進(jìn)程中作為前mRNA切割和多聚腺苷酸化處理的激活劑，將前mRNA成熟為功能性mRNA。同時(shí)已經(jīng)證實(shí)APA有助于肺癌中蛋白質(zhì)代謝和腫瘤細(xì)胞運(yùn)輸?shù)膮f(xié)調(diào)。細(xì)胞增殖失調(diào)可歸因于癌變過(guò)程中細(xì)胞凋亡的抑制，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，阻斷CPSF6表達(dá)對(duì)肺腺癌細(xì)胞增殖有顯著的抑制作用。該研究同樣發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT信號(hào)通路是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制，在許多人類癌癥（包括肺腺癌）中經(jīng)常失調(diào)，而CPSF6與PI3K/AKT通路之間存在密切的相關(guān)性。這也進(jìn)一步提示了CPSF6在肺癌腫瘤機(jī)制中的潛在作用，與本研究中發(fā)現(xiàn)CPSF6表達(dá)增高與NSCLC預(yù)后較差相對(duì)應(yīng)。

綜上所述，CPSF6在晚期NSCLC組織中的表達(dá)高于正常肺組織，其高表達(dá)與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤大小相關(guān)。CPSF6表達(dá)增高是晚期NSCLC患者的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，有助于預(yù)測(cè)晚期NSCLC患者的預(yù)后。

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收稿日期：2023-03-22；修回日期：2023-04-06

編輯/成森