馬國賢,陳 恒,秦程軍

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism,APE)是全球心血管病死亡的重要原因之一,僅次于急性心肌梗死和心力衰竭[1]。APE的臨床病程變化大,可能從無癥狀表現(xiàn)到血液動力學(xué)不穩(wěn)定、右心功能障礙和衰竭,最終導(dǎo)致死亡[2]。對APE的早期風(fēng)險分層被認為是促進預(yù)后評估和指導(dǎo)治療決策的重要步驟。簡化版肺栓塞嚴重指數(shù)(simplified pulmonary embolism severity index,sPESI)是最常用的危險評估模型,將患者分為低、中?；颊遊3],再根據(jù)右心室(right ventricle,RV)功能障礙和心肌肌鈣蛋白水平升高將中危患者分為中低危和中高危[4]。計算機斷層掃描(computed tomography,CT)4室圖或經(jīng)胸超聲心動圖常用于RV擴張或功能障礙的診斷,其中右心室與左心室(leftventricle,LV)直徑比(RV/LV)升高與RV功能障礙和隨后的短期死亡率密切相關(guān)[5]。CT肺動脈造影(CT pulmonary angiography,CTPA)在APE治療分層和長期結(jié)果預(yù)測中的效用仍然存在爭議,且最近關(guān)于RV/LV直徑比與臨床結(jié)果之間關(guān)系的報告大多數(shù)都是基于服用華法林或維生素K拮抗藥(vitamin K antagonists,VKA)患者的數(shù)據(jù)[6]。利伐沙班是一種抑制因子Xa的直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant,DOAC),不需要胃腸外治療,具有可預(yù)測的抗凝血能力,無需常規(guī)凝血監(jiān)測,且食物與藥物相互作用的風(fēng)險較低,顯示出一些優(yōu)于VKA的優(yōu)勢。目前關(guān)于CTPA推導(dǎo)的RV/LV直徑比在接受DOAC,特別是利伐沙班治療的患者預(yù)后中的作用知之甚少?；诖?本研究探究CTPA對利伐沙班治療下APE患者短期預(yù)后和危險分層的評估價值。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019-01至2022-01在醫(yī)院呼吸內(nèi)科接受利伐他班預(yù)防急性靜脈血栓(venous thromboembolic events,VTE)的211例APE患者的電子醫(yī)療記錄,其中男88例,女123例,年齡19～91歲,平均(70.80±17.66)歲。納入標(biāo)準:符合2018年版中國《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[7]關(guān)于APE的診斷標(biāo)準;在增強的多探測器CT圖像上,通過至少1條肺動脈節(jié)段存在血栓代謝來診斷具有APE病理特異性癥狀的患者(如胸痛、呼吸困難、咳血和暈厥)。排除標(biāo)準:(1)利伐他班禁忌證;(2)合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、LV功能障礙、心肌炎、心肌疾病、慢性肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病及活動性出血的患者;(3)合并血液病、嚴重肝臟或腎臟疾病患者;(4)合并明顯感染癥狀或過去兩周內(nèi)使用過免疫抑制劑或全身激素類的患者;(5)僅患有深靜脈血栓的患者和沒有任何來自CTPA圖像的RV/LV直徑比數(shù)據(jù)的患者。檢測患者的生命體征以計算sPESI[8]:0分為低?；颊?≥1分為中?；颊摺＿M一步分析,sPESI≥1分和僅心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平異?；騼HRV收縮功能障礙(right ventricle systolic dysfunction,RVD)的為中低?；颊?sPESI≥1分、cTnI異常和RV功能障礙為中高?；颊摺１狙芯拷?jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 方法 APE診斷前6 h內(nèi)行CTPA檢查、靜脈采血。詳細記錄性別、年齡、病史(高血壓、糖尿病、高血脂、心房顫動、既往手術(shù)/創(chuàng)傷史)、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)、血氧飽和度(blood oxygen saturation,SpO2)、發(fā)病體征(咳血、胸痛、呼吸困難、昏厥、下肢疼痛、下肢腫脹、腹痛等)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CKMB)、D-二聚體、腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)。診斷后24 h內(nèi)的超聲心動圖(Vivid E9,挪威Vivid 7 GE Vinged Ultrasound AS)用于評估心臟功能。根據(jù)標(biāo)準技術(shù)進行完整的二維、彩色血流、脈沖波和連續(xù)波多普勒檢查。超聲心動圖顯示右心室游離壁運動功能減退或無活動能力被認為是RVD的確切證據(jù)[9]。所有CTPA檢查均使用西門子SOMATOM Definition設(shè)備(德國西門子公司)進行。所有CTPA圖像均由兩名影像科專家進行回顧性審查(不審查治療和結(jié)果等臨床信息),在垂直于心臟長軸的單次橫向掃描上測量RV和LV直徑(室間隔內(nèi)側(cè)與心室游離壁之間的最大距離)[10]。

1.3 治療策略和研究終點 大多數(shù)患者使用標(biāo)準方案,利伐沙班的初始劑量30 mg/d是最常見的劑量。隨訪期間,研究者可自行決定暫停、停止或終止利伐沙班或改用其他治療,并收集隨訪期間的治療狀態(tài)數(shù)據(jù)。主要終點為90 d的不良復(fù)合事件,定義為APE相關(guān)死亡或至少1種以下并發(fā)癥:(1)需要機械通氣輔助;(2)需要兒茶酚胺治療或預(yù)防;(3)心肺復(fù)蘇;(4)大出血。大出血定義為臨床上明顯出血,伴有以下至少1項:(1)致命出血或發(fā)生在關(guān)鍵部位或器官的出血(顱內(nèi)、椎管內(nèi)、腹膜后、眼內(nèi)和心包出血);(2)出血導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定和(或)血紅蛋白水平下降≥20 g/L,或出血導(dǎo)致輸血至少2單位血。所有患者均由經(jīng)過預(yù)先培訓(xùn)的研究人員進行隨訪,通過對電子病歷、臨床就診和90 d的電話隨訪訪談收集的數(shù)據(jù)來確定研究結(jié)果的發(fā)生。

2 結(jié) 果

2.1 治療結(jié)局和臨床資料比較 在利伐沙班給藥之前,115例(54.50%)接受了APE治療,主要預(yù)處理包括抗凝97例(45.97%)、下腔靜脈過濾21例(9.95%)、溶栓治療24例(11.37%)、導(dǎo)管插入術(shù)2例(0.95%)和經(jīng)皮心肺支持3例(1.42%)。最終65例(30.81%)獲得不良結(jié)局(不良組),其余146例為良好組。不良組年齡、SpO2、sPESI評分、ICU收治率及RV/LV直徑比均高于良好組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 兩組不同短期預(yù)后APE患者的臨床資料比較

2.2 RV/LV直徑比預(yù)測 APE患者短期預(yù)后的效能使用ROC曲線分析RV/LV直徑比預(yù)測APE患者短期預(yù)后的效能,AUC結(jié)果0.784(95%CI:0.707～0.861),在最佳截斷值(1.02)處靈敏度79.9%,特異度75.3%(圖1)。RV/LV直徑比預(yù)測APE患者短期預(yù)后的陽性預(yù)測值(positive predictive value,PPV)74.3%,陰性預(yù)測值(negative predictive value,NPV)91.5%,陽性似然比(positive likelihood ratio,+LR)3.23,陰性似然比(negative likelihood ratio,-LR)0.27。

圖1 RV/LV直徑比預(yù)測APE患者短期預(yù)后的ROC曲線

2.3 APE患者短期預(yù)后不良結(jié)局的危險因素 將2.1中P<0.05的指標(biāo)納入多元Logistics回歸分析,結(jié)果顯示,RV/LV直徑比>1.02是APE患者短期預(yù)后不良結(jié)局的獨立危險因素(P<0.05,表2)。

表2 多元Logistics回歸分析APE患者短期預(yù)后不良結(jié)局的危險因素

2.4 RV/LV直徑比與APE患者危險分層的關(guān)系 本研究有低?；颊?9例(32.70%),中低?；颊?4例(35.07%),中高危患者68例(32.23%)。中高?；颊叩腞V/LV直徑比(1.11±0.25)高于低危(0.96±0.18)及中低?；颊?0.99±0.28)(F=7.431,P=0.001),但低危及中低危間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ROC曲線分析顯示,RV/LV直徑比預(yù)測中高危APE的AUC為0.780(95%CI:0.713～0.846),最佳截斷值(0.97)處靈敏度80.5%,特異度77.6%(圖2)。RV/LV直徑比預(yù)測中高危APE的PPV為62.9%、NPV為83.0%,+LR為3.59、-LR為0.25。

圖2 RV/LV直徑比預(yù)測中高危APE的ROC曲線

2.5 CTPA推導(dǎo)的RV/LV直徑比與超聲心動圖RVD特征的關(guān)系 在RV/LV直徑比≤1.02的70例患者中,14例(20.0%)通過超聲心動圖檢測到RVD,在RV/LV直徑比>1.02的134例患者中有77例(57.46%)患者通過超聲心動圖檢測到RVD(P<0.05)。

2.6 RV/LV直徑比與sPESI、CKMB、D-二聚體、BNP的相關(guān)性 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示,RV/LV直徑比與sPESI(rs=0.289,P<0.05)、CKMB(rs=0.291,P<0.05)、D-二聚體(rs=0.386,P<0.05)呈正相關(guān),與BNP無相關(guān)性(rs=0.123,P>0.05)。

3 討 論

既往研究表明,APE患者的預(yù)后受到血液動力學(xué)狀態(tài)、伴有或不伴有心肌損傷的右心室功能障礙及其他臨床特征的影響[11]。本研究結(jié)果顯示,老年患者往往比年輕患者表現(xiàn)出更高的預(yù)后不良風(fēng)險,這可能歸因于老年患者潛在的合并癥,從而表現(xiàn)出不穩(wěn)定的生命體征。此外RV/LV直徑比>1.02是APE患者短期預(yù)后不良結(jié)局的獨立危險因素,而且由CTPA推導(dǎo)的RV/LV直徑比與其他參數(shù)(如超聲心動圖RCD、sPESI、CKMB、D-二聚體)之間似乎存在很強的相關(guān)性。這表明CTPA中RV/LV直徑比可以良好地評估APE的嚴重程度和RV功能,預(yù)測短期預(yù)后。

經(jīng)胸超聲心動圖可用于評估心臟的整體功能,尤其是RV的評估[12]。例如,它可用于檢測RVD,促進APE的診斷以及風(fēng)險分層[13]。盡管如此,超聲心動圖RVD在APE診斷或風(fēng)險分層中的確切作用仍有待證明?；贑TPA結(jié)果的RV擴張作為RVD的衡量指標(biāo),顯示出與超聲心動圖參數(shù)的強相關(guān)性,并且RV/LV直徑比能夠預(yù)測90 d不良復(fù)合事件。2019年歐洲心臟病學(xué)會指南建議,使用sPESI結(jié)合RV功能障礙和實驗室生物標(biāo)志物,可用于將無血流動力學(xué)不穩(wěn)定的急性PE患者分為中?；虻臀＝M[12,14]。除臨床參數(shù)和評分外,中?；颊叱霈F(xiàn)RV功能障礙和心肌肌鈣蛋白水平升高的患者被歸為中高危患者[15]。優(yōu)化對APE患者的危險分層對加強臨床實踐至關(guān)重要。

PE可引起RV后負荷增加和RV擴張,可能導(dǎo)致LV功能和輸出減少以及冠狀動脈供應(yīng)減少,冠狀動脈血流量減少可引起RV功能障礙[16]。本研究結(jié)果顯示,RV/LV直徑比與APE的嚴重程度、CKMB、D-二聚體有關(guān),與文獻[17]研究結(jié)果相同。因此,在APE患者中,RV/LV直徑比可能是一個強有力的疾病嚴重程度標(biāo)志物。但是既往研究中關(guān)于APE增加RV/LV直徑比的預(yù)后價值存在爭議[17-19],這些研究采用了不同治療方法,如華法林、VKA、低分子肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH),以及積極使用溶栓療法或IVC過濾器。但本研究結(jié)果顯示,經(jīng)CTPA推導(dǎo)的RV/LV直徑比對于利伐他班治療的APE患者短期預(yù)后是有一定臨床價值的,說明CTPA上的RV/LV直徑比測量比超聲心動圖等其他測試具有靈敏度優(yōu)勢[6]。除了APE確認的診斷測試外,它還消除了RV評估不必要的額外測試[20]。雖然D-二聚體在本研究中未表現(xiàn)出與APE預(yù)后及危險分層的相關(guān)性,但既往研究中,D-二聚體除了作為與臨床預(yù)測規(guī)則相關(guān)的診斷標(biāo)志物外,還可預(yù)測急性肺栓塞的疾病嚴重程度[3]。

本研究有一定局限性,主要在于這不是一項隨機對照研究,可能存在受試者的選擇偏差。此外,來自心臟生物標(biāo)志物的血液采樣的時間對于每個患者可能不同。而且,其他可能的來自CTPA的RVD跡象也沒有被考慮。最后,本研究未分析其他超聲心動圖測量,如RV FAC、RV直徑、RA直徑、LV直徑和TAPSE。這些參數(shù)在我們的下一項研究中將進行前瞻性分析。最后,大多數(shù)APE患者在急診科進行初步診斷和風(fēng)險評估,其結(jié)果和預(yù)后可能取決于初步評估。

總之,CTPA是一種實用而準確的影像學(xué)方法,根據(jù)CTPA推導(dǎo)的RV/LV直徑比將有助于臨床醫(yī)師評估APE患者的危險分層和短期不良預(yù)后。