王金娟,哈靈俠,杜玉冬,3,屈瀟瀟

輔助生殖技術(shù)(ART)作為不孕不育癥的最為有效的治療手段之一,極大地改善了目前生育力低的困境,解決了不孕不育夫婦實(shí)現(xiàn)妊娠的愿望。凍胚移植(FET) 技術(shù)是ART較常用的一種,不但可以減少卵巢的過(guò)度刺激,增加臨床妊娠率,還可以減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),保障了ART治療的安全性[1]。研究報(bào)道我國(guó)FET妊娠率為 38.60% ～68.42%[2],影響其妊娠結(jié)局的因素有多種,雌二醇(E2)通過(guò)增加子宮動(dòng)脈血流,改善子宮內(nèi)膜容受性,成為影響其妊娠成功率的主要因素之一。然而,目前關(guān)于E2與FET妊娠結(jié)局的關(guān)系眾說(shuō)紛紜,因此,本研究旨在探討在FET周期中,自然周期方案(NC)及激素替代周期方案(HRT)進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備時(shí)E2水平與妊娠結(jié)局之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2023年1月就診于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心360例不孕患者作為研究對(duì)象。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)臨床診斷為不孕癥患者;②年齡<45歲患者;③不孕原因?yàn)榕枨惠斅压芤蛩鼗蚰蟹揭蛩?④采用NC或者HRT方案進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備患者;⑤移植1～2枚胚胎,至少包括1枚優(yōu)質(zhì)胚胎患者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①夫妻雙方任何一方染色體有異?；颊?②合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥等患者;③因子宮畸形、宮腔粘連、免疫因素等其他原因?qū)е碌牟辉谢颊摺?/p>

1.2 研究方法

1.2.1 內(nèi)膜準(zhǔn)備方案 根據(jù)患者意愿及身體情況,給予NC、HRT方案進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備。

1.2.1.1 NC方案 月經(jīng)周期的第10天開(kāi)始,經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育大小及子宮內(nèi)膜的厚度,當(dāng)卵泡直徑≥14 mm時(shí),檢測(cè)血黃體生成素(LH)、E2、孕酮(P)水平,當(dāng)出現(xiàn)LH峰時(shí),監(jiān)測(cè)卵泡大小,當(dāng)卵泡直徑為18～20 mm以上時(shí),給予HCG 2 000 U,破卵后給予黃體酮支持進(jìn)行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化,轉(zhuǎn)化后的第4天進(jìn)行FET。

1.2.1.2 HRT方案 在月經(jīng)周期的第2～5天開(kāi)始給予外源性補(bǔ)充戊酸雌二醇片,用藥10～12 d后經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度,當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm時(shí),給予黃體支持藥物進(jìn)行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化,模擬生理排卵狀態(tài)下的內(nèi)膜種植窗,于第6天時(shí)行FET。

1.2.2 胚胎評(píng)分 根據(jù)伊斯坦布爾共識(shí)[3]進(jìn)行胚胎評(píng)估,寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心將胚胎來(lái)源為2PN ,D3卵裂期為6～10細(xì)胞的Ⅰ、Ⅱ級(jí)胚胎定義為優(yōu)質(zhì)胚胎,其余均為非優(yōu)質(zhì)胚胎。選擇D3的優(yōu)質(zhì)胚胎繼續(xù)培養(yǎng)至D5、D6形成囊胚,根據(jù)Gardner囊胚評(píng)分系統(tǒng)對(duì)囊胚[4]進(jìn)行分級(jí),將≥3BB的胚胎定義為優(yōu)質(zhì)囊胚。

1.2.3 妊娠結(jié)局判斷標(biāo)準(zhǔn) 胚胎移植后28～30 d經(jīng)陰道超聲檢測(cè)可見(jiàn)妊娠囊及原始心管搏動(dòng)者為臨床妊娠。本研究共納入360例不孕患者,根據(jù)E2濃度分為3組,A組移植前1日E2≥100 pmol/L(n=244),B組移植前1日E2 <100 pmol/L(n=48),C組移植前1日E2 <100 pmol/L+HCG(n=68)。隨訪并分析3組患者的生化妊娠率、早期流產(chǎn)率、多胎妊娠率及活產(chǎn)率。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料的比較 比較3組患者的年齡、不孕類型、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)性激素、AMH等發(fā)現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),黃體酮日E2、移植前1日E2、移植日E2,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組患者妊娠結(jié)局的比較 3組患者的生化妊娠率、早期流產(chǎn)率、多胎妊娠率及活產(chǎn)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),3組患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

2.3 NC方案對(duì)妊娠結(jié)局的影響 3組患者的生化妊娠率、早期流產(chǎn)率、多胎妊娠率及活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),3組患者的臨床妊娠率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 NC方案對(duì)妊娠結(jié)局的比較[n(%)]

2.4 HRT方案對(duì)妊娠結(jié)局的影響 3組患者的生化妊娠率、早期流產(chǎn)率、多胎妊娠率及活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),3組患者的臨床妊娠率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表4。

表4 HRT方案對(duì)妊娠結(jié)局的比較[n(%)]

3 討論

隨著ART的發(fā)展,FET越來(lái)越普遍,目前我國(guó)FET的妊娠率為38.60%～68.42%[2],關(guān)于影響FET妊娠成功率的因素尚未形成一致的認(rèn)識(shí)。本研究通過(guò)回顧性分析360例接受FET助孕治療的患者的妊娠結(jié)局,探討E2濃度、FET方案以及內(nèi)膜準(zhǔn)備時(shí)添加HCG等因素對(duì)妊娠結(jié)局的影響。

本研究結(jié)果顯示移植前1日E2 <100 pg/mL時(shí),臨床妊娠率為18.75%,移植前1日E2 >100 pg/mL時(shí),臨床妊娠率為45.49%,妊娠組的血清E2濃度顯著高于未妊娠組,提示正常水平的E2對(duì)FET妊娠結(jié)局有重要意義。早期有文獻(xiàn)報(bào)道[5]通過(guò)對(duì)333個(gè)FET周期時(shí)發(fā)現(xiàn)E2濃度為100～500 pg/mL區(qū)間時(shí),妊娠率較高,為40%～42.5%。樊艷玲[6]等研究顯示800例接受FET的不孕癥患者中,臨床妊娠組的E2濃度顯著高于未妊娠組(P<0.05)。國(guó)外也有文獻(xiàn)報(bào)道,Ramezanali等[7]通過(guò)5 471例患者發(fā)現(xiàn)E2 >100 pg/mL ,臨床妊娠率為 91.9%,活產(chǎn)率為 77.4%。因此,正常含量的E2是胚胎發(fā)育所必需的條件[8],改善血清E2濃度對(duì)提高FET患者的臨床妊娠率有重要臨床價(jià)值。

本研究顯示,FET周期中對(duì)于E2較低的患者,給予小劑量的HCG可以顯著提高臨床妊娠率,提示HCG在FET周期中的重要作用。HCG主要由分化的合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌,是一種由α、β亞基組成的糖蛋白激素,具有促進(jìn)黃體生長(zhǎng)、胎盤(pán)形成、絨毛發(fā)育和E2、P分泌的作用,是維持妊娠所必需的關(guān)鍵胚胎信號(hào)[9-10]。但目前關(guān)于HCG在FET內(nèi)膜準(zhǔn)備時(shí)添加是否可以改善妊娠結(jié)局尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道[11]在491個(gè)FET 周期中,分為常規(guī)組 339 個(gè)周期和 HCG 組152個(gè)周期,結(jié)果提示著床率顯著升高,臨床妊娠率、活產(chǎn)率等均有所提高。而一項(xiàng)前瞻性研究[12]將300例FET患者分為黃體支持添加HCG組和常規(guī)黃體支持組,結(jié)果顯示2組的胚胎種植率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),存在差異的原因可能是研究中沒(méi)有將E2的濃度作為變量單獨(dú)處理。在本研究中,通過(guò)對(duì)E2濃度的分類,發(fā)現(xiàn)添加HCG組臨床妊娠率顯著高于常規(guī)組,提示HCG可能增加胚胎著床的潛能。但本研究樣本例數(shù)少,缺乏代表性,故黃體支持時(shí)添加HCG與妊娠結(jié)局的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果提示FET內(nèi)膜準(zhǔn)備時(shí)無(wú)論是NC方案還是HRT方案,E2<00 pg/mL時(shí)的臨床妊娠率明顯降低,且E2<100 pg/mL+HCG組的臨床妊娠率與E2 >100 pg/mL的臨床妊娠率相當(dāng),提示FET中這兩種方案對(duì)妊娠結(jié)局沒(méi)有影響。關(guān)于FET中NC方案和HRT方案對(duì)妊娠結(jié)局的影響,目前已發(fā)表的大量相關(guān)研究證實(shí),2種方案對(duì)妊娠結(jié)局沒(méi)有影響。早期有文獻(xiàn)報(bào)道[13]通過(guò)調(diào)查1 677個(gè)接受FET助孕治療的患者的妊娠結(jié)局,發(fā)現(xiàn)NC方案和HRT方案活產(chǎn)率、臨床妊娠率及流產(chǎn)率均無(wú)顯著差異。另有學(xué)者[14]回顧性分析了3 400個(gè)單囊胚移植的PGT-FET周期,研究發(fā)現(xiàn)NC方案和HRT方案活產(chǎn)率、臨床妊娠率及流產(chǎn)率均無(wú)顯著差異。國(guó)外Cardellicchio L[15]報(bào)道也證實(shí)了兩者對(duì)妊娠結(jié)局沒(méi)有影響,均可以獲得較好的妊娠結(jié)局。

綜上所述,本研究進(jìn)一步證實(shí)了E2與FET妊娠結(jié)局的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)E2濃度對(duì)FET患者臨床妊娠率起促進(jìn)作用,E2 <100 pg/mL時(shí)添加HCG顯著提高臨床妊娠率,且FET內(nèi)膜準(zhǔn)備時(shí)NC方案和HRT方案不影響妊娠結(jié)局,將為FET助孕治療提供一定的臨床依據(jù)。