張靜 楊秀清 韓婧 陳小鳳 陳佳

卵巢早衰是指女性40歲之前卵巢功能衰退的臨床綜合征,主要表現(xiàn)為經(jīng)期紊亂、性激素水平異常[1]。中醫(yī)根據(jù)卵巢早衰的病癥特點將其歸為“閉經(jīng)”“血枯”的病證范疇,主病位在腎,與心肝脾胃肺等多臟器有關(guān),肝失疏泄,影響天癸功能;女子多因產(chǎn)胎耗損氣血,心血化生不足,氣血無力,產(chǎn)生瘀血,沖任氣血不通,導(dǎo)致卵巢功能下降[2]。情志抑郁、夜不能寐可造成女子肝血瘀堵,氣滯為病[3]。肖承悰等認為卵巢早衰的根本病因為腎虛,腎氣充盈,經(jīng)血有源,天癸如期而至,腎氣不足則天癸不充或衰竭[4]。夏桂成等認為卵巢早衰與肝脾腎虧虛有關(guān),治療當(dāng)采用寧心安神之法,以助腎陰和以養(yǎng)腎水[5]。柴松巖等認為卵巢早衰的根本病機為腎虛血瘀,治療當(dāng)以補腎之精,活血祛瘀為主要原則[6]。推拿是典型中醫(yī)外治療法,作用經(jīng)絡(luò)范圍廣,可調(diào)理腹部和膀胱經(jīng)陰陽,疏經(jīng)通絡(luò)活血,廣泛用于生殖系統(tǒng)疾病的治療[7]。筆者結(jié)合多年臨床經(jīng)驗,認為卵巢早衰以肝腎陰虛證為主,故臨床運用熟萸固腎湯聯(lián)合培元固本推拿治療,取得了較好的療效,現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2020年7月～2023年3月在江蘇省響水縣中醫(yī)院就診的99例卵巢早衰患者,參考隨機數(shù)字表法分為對照組50例和治療組49例。對照組剩46例(脫落4例,1例出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng),1例失訪,1例要求退出,1例自行停藥),年齡最低27歲,最高39歲,平均(35.82±4.90)歲,閉經(jīng)時間4～10個月,平均(7.22±1.73)個月,孕次0～4次,平均(1.62±0.71)次,其中已婚30例。治療組剩46例(脫落3例,1例出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥,1例自行停藥,1例新增其他疾患),年齡最低24歲,最高39歲,平均(35.30±4.52)歲,閉經(jīng)時間4～11個月,平均(7.04±1.57)個月,孕次0～4次,平均(1.34±0.66)次,其中已婚28例。兩組資料無明顯差異(P>0.05),具有可比性。本研究通過江蘇省響水縣中醫(yī)院倫理委員會批準(批準號:202005112)。

1.2 納入標(biāo)準

(1)滿足卵巢早衰臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準的標(biāo)準[8];(2)肝腎功能基本正常;(3)滿足中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中肝腎陰虛證的診斷標(biāo)準[9],主癥為月經(jīng)延后、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng),次癥為失眠多夢、五心煩熱、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、陰戶干澀,舌紅苔少,脈細數(shù);(4)患者簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準

(1)近期生殖系統(tǒng)手術(shù)治療史;(2)半年內(nèi)服用影響性激素藥物;(3)精神、認知異常;(4)子宮肌瘤、內(nèi)異癥、腺肌癥等其他病變;(5)易過敏體質(zhì);(6)原發(fā)性閉經(jīng),或生殖器官畸形等其他因素引起閉經(jīng)。

1.4 脫落標(biāo)準

(1)自行停藥或換藥;(2)患者自身要求退出;(3)各種原因失訪;(4)新增其他疾患;(5)出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)或并發(fā)癥。

1.5 分組與治療

對照組:進行常規(guī)治療,月經(jīng)周期第5天開始口服已烯雌酚片(天津力生制藥有限公司,0.5 mg/片,生產(chǎn)批號:20200416、20210213、20220109),每日1次,每次口服1片,連續(xù)口服21天,最后5天,聯(lián)合口服黃體酮軟膠囊(Cyndea Pharma, S.L.,0.1 g/片,生產(chǎn)批號:2005141、2104013、2203021、2212036)每日1次,每次1片,1個月為1個療程。

治療組:在對照組基礎(chǔ)上,運用熟萸固腎湯聯(lián)合培元固本推拿治療,熟萸固腎湯組成為:熟地黃15 g、山茱萸15 g、女貞子15 g、枸杞子15 g、菟絲子10 g、杜仲10 g、紫河車6 g、白芍15 g、龜甲6 g、丹參20 g、懷牛膝10 g、益母草10 g、牡蠣20 g、甘草6 g。隨癥加減,心煩易怒者,加合歡皮15 g、酸棗仁10 g;夜尿頻多者,加五味子6 g、補骨脂10 g;肢寒畏冷者,加肉桂6 g、巴戟天15 g;月經(jīng)量少者,加阿膠10 g、雞血藤15 g;每日一劑,水煎劑取汁300 mL,由煎藥房統(tǒng)一制作,分裝成真空袋,患者在早晚分次口服。聯(lián)合培元固本推拿,選取中脘、子宮、氣海、天樞、關(guān)元、太沖、太溪、足三里、血海、三陰交、腎俞、脾俞、胃俞,選取腰脊部、下肢、下腹部,取仰臥位,根據(jù)《推拿治療學(xué)》中手法標(biāo)準,由主治醫(yī)師輕揉腹部以放松,從膻中至下腹運用掌推法,引氣歸元,對中脘、子宮、氣海、天樞、關(guān)元運用點按法,得氣為度,時間5分鐘;對太沖、太溪、足三里、血海、三陰交運用彈撥法和點按法,時間5分鐘,得氣為度;取仰臥位,運用滾法按摩腰背部,時間5分鐘,按揉腎俞,時間1分鐘,雙手搓熱,置于胃俞、脾俞,并上下揉搓,以皮膚發(fā)紅為度,時間5分鐘,最后運用拍打法擊打下肢和腰背,時間5分鐘。每周間隔治療3次;1個月為1個療程。

2組患者在治療3個療程后統(tǒng)計分析療效。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 綜合療效評估[9]痊愈,體征、癥狀消退,月經(jīng)復(fù)常,子宮、卵巢體積正常,性激素恢復(fù)正常;顯效,體征、癥狀顯著改善,月經(jīng)來潮2次以上,子宮、卵巢體積好轉(zhuǎn),性激素顯著好轉(zhuǎn);有效,體征、癥狀改善,月經(jīng)來潮1次及以上,子宮、卵巢體積好轉(zhuǎn)或未改變,性激素好轉(zhuǎn);無效,體征、癥狀無改變,月經(jīng)、子宮、卵巢體積、性激素均未改善。

總有效率=(46-無效例數(shù))/46×100%

1.6.2 中醫(yī)癥狀評分[9]在治療前后,由同一主治醫(yī)師對患者肝腎陰虛證各癥狀進行量化評分,參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的癥狀量化分級標(biāo)準,各癥狀按照四級法(無、輕、中、重),分別按照主癥(0～6)和次癥(0～3)進行評估。

1.6.3 超聲指標(biāo) 在治療前(就診時)和治療后(治療3個月后)月經(jīng)周期第11～15天或閉經(jīng)期,患者在超聲檢查室進行經(jīng)陰道超聲檢查,取膀胱截石位,由同組檢測醫(yī)師進行,運用彩色多普勒超聲儀(飛利浦EPIQ7C型)在二維超聲下觀察子宮、卵巢的形態(tài),記錄卵巢和子宮的體積、子宮內(nèi)膜厚度,取3個完整波形圖像,取平均值;觀察并記錄竇卵泡數(shù)(antral follicle count,AFC);在血流直方圖模式下,讀取卵巢血管化指數(shù)和血流指數(shù),計算血管化血流指數(shù)(vascular blood flow index,VFI)=血管化指數(shù)/血流指數(shù)。

1.6.4 血清激素指標(biāo) 在治療前(就診時)和治療后(治療3個月后),獲取患者的外周靜脈血標(biāo)本,經(jīng)離心處理后,保留上層血清,在化學(xué)發(fā)光免疫儀(新健康成ECL1200型)上運用酶聯(lián)免疫法測定抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)的水平,運用化學(xué)發(fā)光法測定黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、雌二醇(estradiol 2,E2)的水平,試劑盒由貝克曼公司生產(chǎn)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 綜合療效比較

患者治療3個月后,治療組的總有效率為93.48%(43/46),對照組為78.26%(36/46)。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較,兩組間差異顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組卵巢早衰患者的綜合療效對比(例)

2.2 中醫(yī)癥狀評分比較

治療后,兩組患者治療后的主次癥(月經(jīng)延后、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、失眠多夢、五心煩熱、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、陰戶干澀)各評分低于治療前(P<0.05);治療組治療后的主次癥(月經(jīng)延后、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、失眠多夢、五心煩熱、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、陰戶干澀)評分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組卵巢早衰患者的主次癥狀評分比較分,46例)

2.3 子宮、卵巢的體積、子宮內(nèi)膜厚度比較

治療前,兩組子宮和卵巢的體積、子宮內(nèi)膜厚度無明顯差異(P>0.05);治療后,兩組子宮和卵巢的體積、子宮內(nèi)膜厚度高于治療前(P<0.05);治療組治療后子宮和卵巢的體積、子宮內(nèi)膜厚度高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組卵巢早衰患者的子宮、卵巢的體積、子宮內(nèi)膜厚度比較

2.4 AFC、VFI比較

治療后,兩組的AFC、VFI顯著升高,且治療組升高程度高于對照組,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較,組間差異顯著(P<0.05)。見表4。

表4 兩組卵巢早衰患者的AFC、VFI比較

2.5 血清激素比較

治療前,兩組的AMH、LH、FSH、E2無明顯差異(P>0.05);治療后,兩組的AMH、E2高于治療前,LH、FSH低于治療前(P<0.05);治療組治療后AMH、E2高于對照組,LH、FSH低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組卵巢早衰患者的AMH、LH、FSH、E2比較

3 討論

卵巢是女性重要的激素調(diào)節(jié)部位,與月經(jīng)產(chǎn)運密切相關(guān),卵巢功能早衰可加速女性衰老,極大降低女性的生活質(zhì)量,甚至影響壽命[10]。近年來隨著生活壓力加大及生活節(jié)奏加快,卵巢早衰的患病人群逐年上升[11]。目前卵巢早衰的發(fā)病機制尚未明了,可能與醫(yī)源性創(chuàng)傷、感染、自身免疫性反應(yīng)、遺傳易感性等因素有關(guān)[12]。

中醫(yī)認為,先天稟賦不足、房室不節(jié)、情志不暢均可傷脾,造成脾失健運,可導(dǎo)致腎虛,腎虛則各臟腑功能失調(diào),影響卵巢功能;手術(shù)創(chuàng)傷,六淫侵襲均可導(dǎo)致肝腎損傷,沖任不固,影響胞宮生理功能[13]?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈分兴觥捌咂呷蚊}虛,則天癸竭,形壞而無子也”,表明天癸主胞胎,沖為血海,母體經(jīng)血滋養(yǎng)胎兒孕育,沖任調(diào)和則氣血各行其道,反之則虧[14]?！稄埵厢t(yī)通·諸血》中所述“精不泄,歸精于腎,化清血”,表明肝腎本同源,補腎及補肝。精血化生,臟腑協(xié)調(diào),以輸布全身,滋養(yǎng)各個器官[15]。筆者認為該病的患者素體虛弱,以肝腎陰虛為主,腎不藏精,肝不藏血,血虛腎失去濡養(yǎng),肝腎精血同源,肝腎失于滋養(yǎng),經(jīng)血匱乏,故月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)[16]。

本研究選用熟萸固腎湯治療,以熟地黃、山茱萸用作君藥,能補肝益腎,澀精補氣;枸杞子、菟絲子、女貞子、紫河車用作臣藥,枸杞子能滋陰補腎,養(yǎng)肝潤肺;女貞子、菟絲子能補肝益腎,養(yǎng)陰生血,養(yǎng)血調(diào)經(jīng);紫河車能養(yǎng)血益氣,溫腎補精;臣藥增強君藥補肝益腎之效。其余藥用做佐使藥,杜仲能補肝益腎,強筋壯骨,助陽化氣;牡蠣能補精益血;龜甲能養(yǎng)血生精;白芍能柔肝養(yǎng)血,斂陰;懷牛膝能活血祛瘀,引血下行;丹參能活血通經(jīng);益母草能調(diào)經(jīng)生新,活血祛瘀,甘草能調(diào)和諸藥。全方合用,共同發(fā)揮補肝益腎,活血祛瘀,益氣生津,使精血互生,沖任充盈,經(jīng)血有源,經(jīng)水自調(diào)。同時本研究聯(lián)合培元固本推拿治療,選取中脘、子宮、氣海、天樞、關(guān)元、太沖、太溪、足三里、血海、三陰交、腎俞、脾俞、胃俞等腧穴及部位,結(jié)合點、按、揉、滾、掌推等按摩手法,發(fā)揮滋陰補腎,培元固本,溫腎陽滋腎陰,疏肝調(diào)經(jīng),使腎精充足,經(jīng)血有源。推拿還能改善卵巢局部的血液循環(huán),調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—性腺軸的激素分泌,提高下腹神經(jīng)的敏感性,進而調(diào)節(jié)月經(jīng)經(jīng)量和周期[17]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療組的綜合療效明顯優(yōu)于對照組,且主次癥評分降低程度高于對照組。結(jié)果表明,熟萸固腎湯聯(lián)合培元固本推拿可提高卵巢早衰的治療效果,進一步減輕中醫(yī)癥狀,本研究通過中藥湯劑與推拿相結(jié)合,體現(xiàn)了中醫(yī)綜合治療的優(yōu)勢。

經(jīng)陰道超聲是卵巢早衰診斷的重要手段,能客觀反映卵巢的形態(tài)及血流動力學(xué)水平,可了解卵巢早衰的病情發(fā)展[18]。VFI是卵巢血流灌注的常用參數(shù),隨著卵巢功能下降,其血流供應(yīng)逐漸降低,引起VFI水平明顯下降[19]。AFC是反映卵巢儲藏功能的敏感指標(biāo),與卵巢早衰的病情嚴重程度呈負相關(guān)[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療組治療后子宮和卵巢的體積、子宮內(nèi)膜厚度高于對照組,AFC、VFI升高程度高于對照組。結(jié)果提示,熟萸固腎湯聯(lián)合培元固本推拿有助于顯著改善卵巢早衰患者的卵巢儲備功能,改善子宮和卵巢的形態(tài),促進卵巢功能的恢復(fù)。本研究還發(fā)現(xiàn),治療組治療后AMH、E2高于對照組,LH、FSH低于對照組,結(jié)果表明,熟萸固腎湯聯(lián)合培元固本推拿能調(diào)節(jié)卵巢早衰患者的卵巢激素的分泌,對促使功能恢復(fù)具有積極意義,中醫(yī)藥有助于調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸,調(diào)節(jié)性激素的分泌。

綜上所述,熟萸固腎湯聯(lián)合培元固本推拿可提高卵巢早衰的治療效果,進一步減輕中醫(yī)癥狀,改善子宮和卵巢形態(tài)。增強卵巢儲備功能,調(diào)節(jié)激素的分泌。