白成麗 楊潔

(1北京語(yǔ)言大學(xué)醫(yī)院,北京 100038;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京積水潭醫(yī)院)

慢性腎臟病(CKD)礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)作為CKD 的嚴(yán)重并發(fā)癥,在維持性血液透析(MHD)人群中廣泛存在,與該人群的不良預(yù)后密切相關(guān)〔1〕。MHD患者骨折風(fēng)險(xiǎn)比普通人高4倍,骨折導(dǎo)致死亡率增加〔2,3〕,因此通過(guò)識(shí)別、治療骨質(zhì)疏松來(lái)預(yù)防骨折的發(fā)生,具有重要意義。與普通人群相似,低骨密度(BMD)與CKD患者骨折風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)〔4〕。定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(QCT)同雙光能X射線吸收法(DXA)相比,可以避免因脊柱增生退變、血管鈣化等引起的測(cè)量誤差〔5〕。一項(xiàng)薈萃分析顯示,在MHD人群中血管鈣化患病率可高達(dá)84.9%〔6〕。因此QCT測(cè)定的BMD能更好地反映MHD患者骨量。全段甲狀旁腺素(iPTH)是臨床最常用的CKD-MBD檢測(cè)指標(biāo),iPTH在MHD人群控制的靶目標(biāo)還在探索中〔7〕。目前關(guān)于iPTH與BMD的關(guān)系,尚無(wú)定論〔8〕。本文擬探討iPTH與QCT檢測(cè)的腰椎骨密度(vBMD)之間的關(guān)聯(lián)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 本研究為橫斷面研究,選取2019年8月至2020年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京積水潭醫(yī)院行MHD患者104例。根據(jù)中國(guó)最新專家共識(shí)〔9〕及美國(guó)放射學(xué)會(huì)2008年使用的標(biāo)準(zhǔn),對(duì)研究人群根據(jù)脊柱骨小梁vBMD分為:正常組(vBMD>120 mg/cm3),骨質(zhì)減少組(80 mg/cm3≤vBMD≤120 mg/cm3),骨質(zhì)疏松組(vBMD<80 mg/cm3)。納入標(biāo)準(zhǔn):規(guī)律血液透析至少3個(gè)月;同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者;腰椎植入金屬患者;無(wú)法配合腹部CT檢查。本研究經(jīng)北京積水潭醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(倫理號(hào):積倫科審字第202002-08號(hào))

1.2一般資料收集 通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬積水潭醫(yī)院的醫(yī)療記錄和對(duì)患者面對(duì)面訪談獲得,包括:年齡、性別、透析齡、腎臟原發(fā)病是否為糖尿病腎病、吸煙情況、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、有無(wú)合并疾病(冠心病病史、缺血性腦卒中病史、周圍血管疾病病史)。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查 收集患者行腹部CT掃描同期的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),包括:iPTH、血校正鈣(Ca)、血磷(P)、25-羥維生素D3〔25-(OH)VD3〕、堿性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清鐵蛋白(SFer)、血紅蛋白濃度(Hb),計(jì)算尿素清除指數(shù)(Kt/V)。

1.4QCT測(cè)定vBMD 使用東芝CT掃描儀(Aquilion 64切片,東芝醫(yī)療系統(tǒng)公司,日本東京)掃描所有腰椎。掃描參數(shù)如下:管電壓120 kV,管電流125 mAs,螺距:1,層厚:1 mm。將QCT校準(zhǔn)體模(Mindways股份有限公司,Austin,TX,USA)置于患者脊柱下方,同時(shí)進(jìn)行掃描。使用QCT Pro5.0.3軟件分析圖像。單獨(dú)測(cè)量L2～4椎體的vBMD值。將一個(gè)圓形感興趣區(qū)域(ROI)放置在椎體中心平面,避開(kāi)椎骨皮質(zhì)骨和椎靜脈。骨折的椎骨除外。計(jì)算L2～4平均vBMD值作為vBMD參數(shù)。

2 結(jié) 果

2.13組人群基本特征比較 納入人群骨質(zhì)疏松發(fā)生率為28.8%(30/104)。骨質(zhì)疏松組年齡顯著大于骨量正常組(P<0.001),其余人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組臨床特征

2.2多因素回歸分析結(jié)果 多元線性回歸分析結(jié)果顯示,以iPTH作為連續(xù)性變量,iPTH與vBMD關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔β=0.05,95%CI(-0.01,0.10),P=0.094〕。將iPTH按照三分位分為低、中、高3組:低iPTH組35例,iPTH 110.6(61.0,135.1)pg/ml;iPTH中間組34例,iPTH 211.4(177.7,229.7)pg/ml;高iPTH組35例,iPTH 395.6(334.6,539.8)pg/ml。以iPTH中間組作為參照,低iPTH組vBMD較參照組下降24.87 mg/cm3〔95%CI(-43.62,-6.34),P=0.010〕。調(diào)整年齡、性別、透析齡、腎臟原發(fā)病、校正血鈣、血磷、25-(OH)VD3混雜因素后,結(jié)果仍然穩(wěn)健〔β=-30.6,95%CI(-49.13,-12.06),P=0.002〕。高iPTH組同參照組相比,vBMD下降4.26 mg/cm3〔95%CI(-23.01,14.49)〕,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.657)。

2.3平滑曲線擬合及拐點(diǎn)分析結(jié)果 為進(jìn)一步探討iPTH同vBMD的關(guān)系,行平滑擬合曲線分析。iPTH大于800 pg/ml僅1例,為排除極值對(duì)結(jié)果的影響,排除此例,共103例進(jìn)行擬合曲線分析。在調(diào)整年齡、性別、透析齡、腎臟原發(fā)病、校正血鈣、血磷、25-(OH)VD3混雜因素后,平滑曲線擬合結(jié)果顯示iPTH與vBMD呈倒U形關(guān)系(非線性檢驗(yàn),P=0.021)。見(jiàn)圖1。拐點(diǎn)分析結(jié)果顯示,當(dāng)iPTH<332 pg/ml時(shí),iPTH與vBMD呈正相關(guān)(β=0.145,95%CI:0.029～0.260,P=0.015);當(dāng)iPTH≥332 pg/ml時(shí),iPTH與vBMD之間相關(guān)性降低,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(β=-0.066,95%CI:-0.354～0.222,P=0.626)。一條線性模型和兩段式線性回歸模型比較的對(duì)數(shù)似然比檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)。

圖1 iPTH與vBMD的平滑曲線擬合

3 討 論

CKD患者骨質(zhì)疏松患病率為18%～32%,MHD較腹膜透析的骨質(zhì)疏松和骨折患病率更高,特別是在女性和老年人群〔10〕。受研究人群種族、年齡、性別、糖尿病腎病占比及檢測(cè)方法的不同,各文獻(xiàn)報(bào)道的骨質(zhì)疏松在MHD人群的患病率存在差異。Mahzari等〔11〕研究顯示,中東地區(qū)MHD患者骨質(zhì)疏松患病率為37.5%,研究對(duì)象平均年齡73歲,女性占76%。Brunerová等〔12〕通過(guò)DXA檢測(cè)MHD人群骨質(zhì)疏松患病率為34%,研究對(duì)象平均年齡67歲,糖尿病腎病占37%。Malluche等〔13〕對(duì)630例MHD、Barreto等〔14〕對(duì)98例MHD根據(jù)骨活檢骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)診斷骨質(zhì)疏松,報(bào)告的患病率分別為32%和46%。本研究人群平均年齡低于上述研究,女性占比53.8%,糖尿病腎病占比37.5%,MHD骨質(zhì)疏松患病率28.8%,略低于上述文獻(xiàn)報(bào)道。由于MHD人群常并發(fā)腰椎壓縮性骨折、腹主動(dòng)脈鈣化、脊柱側(cè)彎、局灶性硬化性骨病等,導(dǎo)致DXA可能高估BMD值。本研究通過(guò)QCT測(cè)定腰椎體積BMD,在診斷MHD患者骨質(zhì)疏松方面較DXA測(cè)定的面積BMD更為可靠。

在CKD早期,甲狀旁腺素(PTH)升高是維持礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)的一種補(bǔ)償機(jī)制〔15〕,但在后期,PTH水平升高對(duì)骨骼、代謝、免疫和心血管系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響〔16〕。PTH啟動(dòng)和維持增加的原因包括磷酸鹽滯留、游離鈣水平降低、骨化三醇水平降低、成纖維生長(zhǎng)因子-23水平升高及甲狀旁腺中維生素D受體、鈣感應(yīng)受體、成纖維生長(zhǎng)因子受體減少和Klotho蛋白表達(dá)減少等〔17〕。PTH對(duì)骨形成和骨吸收具有雙向作用,小劑量PTH促進(jìn)骨形成,持續(xù)大劑量PTH會(huì)導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增加,促進(jìn)骨鈣釋放、骨吸收,增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生〔18〕。在終末期腎病人群中,PTH水平過(guò)高、過(guò)低,都與不良結(jié)局有關(guān),包括骨折〔19〕、心血管事件和全因死亡〔20〕。Jansz等〔19〕發(fā)現(xiàn)低PTH組椎體BMD較低,高PTH組BMD升高,PTH與MBD正相關(guān),PTH預(yù)測(cè)椎體骨折的最低風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)約為261 pg/ml。J?rgensen等〔21〕進(jìn)行的一項(xiàng)多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn),PTH與BMD負(fù)相關(guān),認(rèn)為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是高骨轉(zhuǎn)換和隨后骨密度損失的原因。PTH作為臨床最常用的骨轉(zhuǎn)換生物學(xué)指標(biāo),在MHD人群中PTH與BMD的關(guān)系尚無(wú)定論。增齡是骨質(zhì)疏松發(fā)生最重要的原因,在本研究中,骨量正常組、骨量減少組和骨質(zhì)疏松組,年齡逐漸增加。在調(diào)整包括年齡在內(nèi)的混雜因素后,低PTH組BMD降低24.87 mg/cm3,而低PTH組中位數(shù)為110 pg/ml,略低于PTH 150～300 pg/ml的靶目標(biāo),這提示即使PTH處于參考范圍低值附近,也要警惕BMD降低的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn),在MHD人群中,PTH同BMD呈倒U形關(guān)系,在拐點(diǎn)左側(cè)低PTH部分,BMD同PTH正相關(guān),隨著PTH增加,腰椎BMD增加。由于在真實(shí)世界中,MHD人群PTH控制靶目標(biāo)在150～300 pg/ml,本研究中PTH呈偏態(tài)分布,PTH大于400 pg/ml樣本量較小(17例),因此在高PTH部分未發(fā)現(xiàn)PTH同BMD的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但擬合曲線顯示,在PTH大于332 pg/ml的拐點(diǎn)右側(cè),隨著PTH升高,BMD呈下降趨勢(shì)。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床工作具有重要意義:PTH同BMD的倒U形關(guān)系,提示需警惕MHD繼發(fā)嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)人群中骨量減少、骨質(zhì)疏松的情況,同時(shí)也應(yīng)避免在降PTH治療中引起藥源性骨質(zhì)疏松、無(wú)動(dòng)力骨病,即使PTH處于臨床實(shí)踐的參考范圍之內(nèi)。

隨著人口老齡化、糖尿病腎病在MHD人群中占比日益增加,低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病發(fā)病率增加。由于擔(dān)心對(duì)骨重塑的過(guò)度抑制,歐洲和國(guó)內(nèi)指南均建議擴(kuò)大PTH的范圍為參考值2～9倍〔5,7〕。Lamina等〔20〕對(duì)歐洲8 817例MHD患者進(jìn)行了3年隨訪的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),PTH與全因死亡率的相關(guān)性呈U型,iPTH的最低風(fēng)險(xiǎn)為239～710 pg/ml。如果基線時(shí)PTH低于最低風(fēng)險(xiǎn)范圍(PTH<239 pg/ml),隨后PTH水平的增加與生存率提高有關(guān)〔20〕。本研究中PTH和BMD行線性回歸拐點(diǎn)分析顯示,最佳腰椎BMD對(duì)應(yīng)PTH約為332 pg/ml,高于目前臨床實(shí)踐中PTH 150～300 pg/ml水平。在MHD人群中,PTH控制的靶目標(biāo)值得探索思考。通過(guò)QCT測(cè)定的BMD反映了骨容量,在普通人群中,低BMD與骨折發(fā)生相關(guān),但MHD人群因其特殊的高毒素內(nèi)環(huán)境、鈣磷代謝紊亂和激素水平異常、血液凈化治療及活性維生素D3、擬鈣劑等藥物的使用,骨代謝異常有其獨(dú)特的病理生理過(guò)程。MHD人群骨折事件的發(fā)生不僅同骨容量有關(guān),同時(shí)與骨轉(zhuǎn)化、骨礦化等骨參數(shù)有關(guān)〔22,23〕。PTH作為骨轉(zhuǎn)化指標(biāo),對(duì)骨形成和骨吸收的雙向作用,提示對(duì)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的過(guò)度關(guān)注、對(duì)PTH的過(guò)度抑制,可能導(dǎo)致骨折事件增加。同時(shí)BMD作為骨容量的指標(biāo),并不能反映MHD人群骨病的全貌,BMD與該人群骨折、心血管事件、全因死亡等終點(diǎn)結(jié)局的關(guān)聯(lián),尚待研究。

綜上,在MHD人群中,PTH與QCT測(cè)量的腰椎BMD呈倒U形關(guān)系,過(guò)高、過(guò)低的PTH水平都和低BMD相關(guān)。在MHD人群中最佳BMD對(duì)應(yīng)PTH為332 pg/ml。下一步的研究將觀察BMD減少同MHD人群骨折、心血管事件等結(jié)局的關(guān)系,以證實(shí)研究結(jié)論。