張漫 譚小林 蔣娟 羅宇 李燕 李遠(yuǎn)

(重慶市精神衛(wèi)生中心歌樂山院區(qū)老年科,重慶 400036)

阿爾茨海默病(AD)是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病,臨床上表現(xiàn)出認(rèn)知功能下降和各類精神行為癥狀(BPSD),嚴(yán)重影響患者的智能、社會(huì)生活及工作學(xué)習(xí)能力〔1,2〕。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一種非侵襲性物理治療方式,治療機(jī)制在于不同頻率對(duì)神經(jīng)突觸具有不同影響〔3〕。采用rTMS治療腦卒中患者,發(fā)現(xiàn)5 Hz頻率的rTMS比1 Hz低頻刺激更能夠改善患者的抑郁程度和改良的Barthel指數(shù)(MBI),進(jìn)而改善患者BPSD程度〔4〕。目前,rTMS已被國內(nèi)外指南推薦運(yùn)用于治療精神分裂癥、抑郁癥、焦慮障礙、強(qiáng)迫癥、睡眠障礙、物質(zhì)依賴等疾病,但對(duì)于AD患者的BPSD治療和前瞻性記憶的研究尚且不足。本研究探討不同頻率rTMS治療AD對(duì)患者BPSD及前瞻性記憶的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入重慶市精神衛(wèi)生中心歌樂山院區(qū)2019年10月至2020年9月收治的120例AD患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為低頻刺激(1 Hz)組、高頻刺激(10 Hz)組和對(duì)照組(偽刺激)各40例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)醫(yī)院診斷,患者均符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)患者伴有明顯的BPSD,簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表評(píng)分<24分,日常生活能力(ADL)量表評(píng)分<24分,AD行為病理評(píng)定(BEHAVE-AD)量表評(píng)分>8分,神經(jīng)精神量表評(píng)分(NPI)>20分,缺血指數(shù)量表(HIS)評(píng)分<4分,老年抑郁量表(GDS)評(píng)分<11分,藥物副反應(yīng)量表(TESS)處理等級(jí)<2項(xiàng);(3)所有納入者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)排除腦卒中、精神分裂癥、情感性精神障礙、應(yīng)急相關(guān)障礙、藥物或酒精所致精神障礙、癲癇、頭部創(chuàng)傷、嚴(yán)重軀體疾病者;(2)顱內(nèi)置有金屬異物、配戴心臟起搏器、耳蝸植入物、顱內(nèi)壓增高等經(jīng)顱磁刺激禁忌證者;(3)完全無法配合進(jìn)行rTMS治療的患者。低頻刺激中男17例,女23例;年齡38～68歲,平均(53.64±5.26)歲;病程1～10〔平均(4.54±1.85)〕年;文化程度包括小學(xué)及以下13例,初高中19例,大專及以上8例;合并高血壓者16例,高脂血癥11例,糖尿病8例,冠心病5例。高頻刺激組中男18例,女22例;年齡39～70歲,平均(54.52±5.44)歲;病程1～9〔平均(4.13±1.60)〕年;文化程度包括小學(xué)及以下15例,初高中18例,大專及以上7例;合并高血壓者15例,高脂血癥12例,糖尿病10例,冠心病3例。對(duì)照組中男19例,女21例;年齡37～70歲,平均(53.82±5.33)歲;病程1～10〔平均(4.38±1.65)〕年;文化程度包括小學(xué)及以下16例,初高中18例,大專及以上6例;合并高血壓者14例,高脂血癥12例,糖尿病9例,冠心病5例。3組性別比例、年齡差異、病程、文化程度和合并疾病等一般資料無明顯差異(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過,研究對(duì)象及家屬均知情同意。

1.2方法 3組入組后,先給予常規(guī)心理行為矯正技術(shù)干預(yù),配合相應(yīng)的定向認(rèn)知訓(xùn)練和回憶認(rèn)知訓(xùn)練,同時(shí)口服美金剛(丹麥H.Lundbeck A/S公司,批準(zhǔn)文號(hào)H20120268,規(guī)格10 mg×28片)治療,第1周先給予5 mg/d,第2周10 mg/d,并以此劑量治療至3個(gè)月〔5〕。在此基礎(chǔ)上,兩組均通過“8”字線圈法采用MagproR30刺激儀(丹麥Medtronic公司)刺激患者左背外側(cè)前額葉外區(qū)、左側(cè)顳葉區(qū),治療能量80%～100% MT,1次/d,30 min/次〔6,7〕。對(duì)照組刺激部位和方法同上,但采用偽刺激,不通電。所有患者治療5次/w,共治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) ①BPSD評(píng)分。采用NPI、BEHAVE-AD評(píng)估患者BPSD、NPI包含20 項(xiàng)與癡呆癥狀相關(guān)的異常行為項(xiàng)目,BEHAVE-AD包含7個(gè)分量共25項(xiàng),基本生活能力與工具使用能力異常等項(xiàng)目,分?jǐn)?shù)越高表明患者神行為障礙越嚴(yán)重〔9〕。②照料者負(fù)擔(dān)。采用Zarit照料者負(fù)擔(dān)(ZBI)量表評(píng)估3組照料負(fù)擔(dān),共分為22項(xiàng)條目,采取5級(jí)評(píng)分,0分為無負(fù)擔(dān),4分為重負(fù)擔(dān),總得分越高代表照料者承受負(fù)擔(dān)越重。③認(rèn)知功能。采用ADAS-Cog和MMSE量表評(píng)估3組患者治療前后認(rèn)知功能,ADAS-Cog各項(xiàng)目分?jǐn)?shù)越高,MMSE分?jǐn)?shù)越低,則表明患者認(rèn)知清晰度越低〔8〕。④前瞻性記憶。利用劍橋前瞻性記憶測試(CAMPROMPT)評(píng)估患者對(duì)姓名、所藏物件、約定、再認(rèn)等11 項(xiàng)因子的記憶能力,主要分為事件記憶(EBPM) 和時(shí)間記憶(TBPM)兩個(gè)部分,評(píng)估患者對(duì)于時(shí)間、事件的記憶水平,分?jǐn)?shù)越高表明患者的記憶越強(qiáng)〔10〕。⑤臨床療效。從患者治療后體征、意識(shí)狀態(tài)、BEHAVE-AD評(píng)分等方面進(jìn)行評(píng)估,患者意識(shí)清楚,BEHAVE-AD評(píng)分降低超過60%,與研究人員對(duì)話、回答問題等均正常為顯效;患者意識(shí)得到改善,各項(xiàng)精神癥狀、體征改善,BEHAVE-AD評(píng)分降低30%～60%為有效;患者意識(shí)仍處于混沌狀態(tài),各項(xiàng)精神癥狀、體征未得到改善,BEHAVE-AD評(píng)分降低不足30%為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。本實(shí)驗(yàn)研究為隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn),采用盲法,直接治療者、信息收集者都是相互獨(dú)立的工作人員,以避免信息收集、采集及測試過程中產(chǎn)生的偏倚。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、LSD-t檢驗(yàn)、方差分析。

2 結(jié) 果

2.13組治療前后認(rèn)知功能及負(fù)擔(dān)評(píng)分對(duì)比 治療前,3組ADAS-Cog各項(xiàng)因子評(píng)分及總分均無明顯差異(P>0.05);治療3個(gè)月后,低頻刺激組和高頻刺激組ADAS-Cog記憶因子、語言因子、總分及ZBI評(píng)分均較治療前明顯降低,MMSE評(píng)分明顯升高,且高頻組評(píng)分變化程度明顯大于低頻組(P<0.05)。對(duì)照組記憶因子、語言因子及ZBI評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.05),但其他評(píng)分無明顯變化(P>0.05)。見表1。

表1 3組治療前后認(rèn)知功能及照料者負(fù)擔(dān)評(píng)分對(duì)比分,n=40)

2.23組治療前后BPSD評(píng)分對(duì)比 治療前,3組NPI、BEHAVE-AD量表評(píng)分均無明顯差異(P>0.05);治療3個(gè)月后,低頻組和高頻組NPI、BEHAVE-AD評(píng)分明顯降低,且均明顯低于同期對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后BPSD評(píng)分對(duì)比分,n=40)

2.33組治療前后前瞻性記憶評(píng)分對(duì)比 治療前,3組EBPM、TBPM、CAMPROMPT評(píng)分均無明顯差異(P>0.05);治療3個(gè)月后,對(duì)照組EBPM、TBPM、CAMPROMPT評(píng)分無明顯改善(P>0.05),低頻刺激組和高頻刺激組的EBPM、TBPM、CAMPROMPT評(píng)分均明顯升高,且高頻刺激組因子評(píng)分顯著高于低頻組(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后前瞻性記憶評(píng)分對(duì)比分,n=40)

2.43組臨床療效對(duì)比 治療3個(gè)月后,高頻刺激組治療總有效率(85.00%,其中顯效22例、有效12例、無效6例)明顯高于對(duì)照組(55.0%,其中顯效13例,有效9例,無效18例;χ2=8.793,P=0.012);但低頻刺激組(72.50%,其中顯效16例、有效13例、無效11例)和高頻刺激組的治療總有效率無明顯差異(χ2=9.464,P=0.050)。

3 討 論

AD是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，多發(fā)于老年群體。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國1985～2018年AD合并患病率為3.9%，其中2015～2018 年合并患病率為6.6%，預(yù)計(jì)到2050年60 歲以上老年人患病例數(shù)分別可達(dá)3 003萬例〔11，12〕。在病情進(jìn)展中，AD患者可能發(fā)生精神病性癥狀、情感障礙、BPSD等。因此，在尚無AD的特效治療的背景下，臨床上一般針對(duì)患者癥狀給予針對(duì)性的抗癡呆藥物治療和護(hù)理，對(duì)患者的精神癥狀控制效果并不理想。因此，尋求一種安全有效、可減少抗精神病藥物的治療方式具有重大臨床意義。

rTMS由刺激線圈瞬變電流產(chǎn)生磁場穿透顱骨，產(chǎn)生感應(yīng)電流刺激神經(jīng)元，進(jìn)而使神經(jīng)元產(chǎn)生一系列生理、生化變化，引起神經(jīng)活動(dòng)改變〔13〕。目前，rTMS已被國內(nèi)外指南推薦運(yùn)用于治療精神分裂癥、抑郁癥、焦慮障礙、強(qiáng)迫癥、睡眠障礙、物質(zhì)依賴等疾病。完整的認(rèn)知功能對(duì)于人類記憶、信號(hào)檢測等活動(dòng)存在重要影響，10 Hz的rTMS治療可以顯著提高AD患者行為記憶功能，進(jìn)而改善患者記憶和認(rèn)知功能〔14〕。本研究納入研究對(duì)象均經(jīng)過ADL、NPI、HIS、GDS及TESS評(píng)分排查，確定患者伴有明顯的BPSD，且均存在老年癡呆癥狀。本研究表明，常規(guī)藥物治療和心理、行為干預(yù)在一定程度上可以提高AD患者的認(rèn)知狀態(tài)和精神狀態(tài)，提示治療作用可能是偽刺激組發(fā)生改善的原因，但加入rTMS刺激對(duì)患者的改善效果更明顯，高頻刺激改善程度要優(yōu)于低頻刺激，更能提高患者的自主生活質(zhì)量，減輕照料者負(fù)擔(dān)〔15〕。本研究結(jié)果說明，常規(guī)藥物治療和護(hù)理干預(yù)對(duì)患者的記憶功能無明顯影響，而10 Hz的rTMS刺激治療有助于改善患者前瞻性記憶〔16，17〕。

在BPSD評(píng)估中，既往研究發(fā)現(xiàn)，5 Hz的rTMS刺激治療可以大大降低BEHAVE-AD評(píng)分，改善BPSD，進(jìn)一步提高患者療效〔18〕。本研究結(jié)果與上述結(jié)論一致。但本研究發(fā)現(xiàn)高、低頻刺激組的量表評(píng)分無明顯差異。分析其原因，rTMS發(fā)揮生物學(xué)作用的主要機(jī)制存在不同路徑，高頻rTMS對(duì)皮質(zhì)有興奮作用，可以引起興奮性突觸后電位變化，產(chǎn)生長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)；低頻rTMS 對(duì)皮質(zhì)有抑制作用，可以引起抑制性突觸后電位變化，產(chǎn)生長時(shí)程抑制效應(yīng)。對(duì)前額葉、頂枕葉交界處和顳葉下回等特定腦區(qū)功能給予rTMS刺激，高、低頻對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)功能的調(diào)控方式不同，所產(chǎn)生的認(rèn)知功能改變程度也可能不同。從療效看，低頻刺激組和高頻刺激組的總有效治療率均高于對(duì)照組，但兩組rTMS刺激的療效差異不明顯，進(jìn)一步驗(yàn)證以上猜測。

綜上，rTMS可以有效改善AD患者的BPSD及前瞻性記憶，提高臨床療效，減輕照料者負(fù)擔(dān)。但AD的BPSD不只是大腦彌散性損傷的結(jié)果，還與其特定腦區(qū)的功能障礙有關(guān)，不同頻率的rTMS刺激對(duì)AD患者腦功能區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)作用效果存在差異，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。