常學(xué)鋒 曲萌 初貴富 何援越 張淑勝 鄒德利 何玉

(北華大學(xué) 1附屬醫(yī)院急診科,吉林 吉林 132011;2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)教研室;3附屬醫(yī)院心內(nèi)科;4臨床醫(yī)學(xué)院2023級(jí)研究生)

隨著腹腔、盆腔癌發(fā)病率不斷增加〔1〕,需要做癌腫放射性治療的病人亦增加,故急性放射性腸炎(ARE)的發(fā)病率亦不斷提升〔2〕。ARE發(fā)生后腸黏膜上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷,以致出現(xiàn)局部黏膜糜爛、潰瘍〔3,4〕,后果嚴(yán)重。對(duì)于ARE研究者嘗試了各種的治療辦法,例如抗炎藥及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用,調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)腸道黏膜藥物的應(yīng)用及生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)抑素的應(yīng)用等〔5,6〕,一些患者ARE相應(yīng)的癥狀確實(shí)得到了緩解,但停藥一段時(shí)間后ARE病情又會(huì)反復(fù),且部分患者炎癥反應(yīng)不斷加重,致機(jī)體出現(xiàn)高代謝狀態(tài),加之癌細(xì)胞本身對(duì)機(jī)體的消耗及飲食不良等,使機(jī)體能量被較快消耗,出現(xiàn)進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白、負(fù)氮平衡等情況,增加了死亡的風(fēng)險(xiǎn),故早期營(yíng)養(yǎng)支持成為必然。在應(yīng)用腸外營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)早期應(yīng)用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)尤顯重要。但部分ARE患者由于腹脹、排氣、排便不暢,早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受,嚴(yán)重影響療效。本研究采用清熱涼血方保留灌腸,通過(guò)藥物作用于腸道局部病灶,同時(shí)藥物的精華進(jìn)入體循環(huán),可增加腸道平滑肌的收縮及舒張力、減輕腹脹,結(jié)合穴位定向透藥療法能更快速增強(qiáng)腸蠕動(dòng),縮短排氣、排便時(shí)間,降低患者腸道炎癥反應(yīng)程度,使腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)得以早期分批應(yīng)用。本研究采用免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)結(jié)合中醫(yī)中藥治療輔助傳統(tǒng)的ARE治療方法,效果良好。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取北華大學(xué)附屬醫(yī)院急診科及放射治療科2021年1月至2023年1月ARE患者91例,年齡40～76歲,平均(56.1±3.2)歲。原發(fā)病:結(jié)直腸癌術(shù)后26例,宮頸癌術(shù)后23例,胃癌11例,卵巢癌10例,前列腺癌術(shù)后9例,腎癌6例,膀胱癌術(shù)后6例。大部分患者以腹痛、腹脹為主訴來(lái)院,其中少部分伴有嘔吐;部分患者以輕、中度腹瀉為主訴,其中少部分患者偶伴少量黏血便。選取的患者術(shù)后均行局部輔助放療,劑量:45～50 Gy,均無(wú)明顯的腹膜刺激征,均行腹部增強(qiáng)CT檢查:無(wú)癌腫復(fù)發(fā)。隨機(jī)分為免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組44例及腸外營(yíng)養(yǎng)組47例,兩組性別、年齡、病情狀況及營(yíng)養(yǎng)狀況〔轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法 早期兩組均給予5～7 d的依替米星(無(wú)錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司)0.1 g,2次/d,靜點(diǎn),均給予腸外營(yíng)養(yǎng)及對(duì)癥治療,同時(shí)均給生長(zhǎng)抑素(上海源葉生物科技有限公司)25 μg/h速度靜脈均勻泵入,至嘔吐、腹瀉、腹脹癥狀消失。免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組:對(duì)于腹脹、嘔吐的患者應(yīng)用穴位定向透藥療法、清熱涼血方保留灌腸等療法,中藥組成:白頭翁、秦皮、黃柏、敗醬草、地榆、紫草、生甘草、馬齒莧(藥劑制備:分2次加水共500 ml,濃縮取汁,每毫升含生藥約3 g),中醫(yī)、中藥使腸蠕動(dòng)增強(qiáng)、促進(jìn)排氣、排便,待腹脹、嘔吐癥狀消失后于介入下置空腸營(yíng)養(yǎng)管,給予愛(ài)倫多腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑(EA制藥株式會(huì)社產(chǎn)品,每盒80 g、氮2 g總熱量300 kcal)溫開(kāi)水稀釋后加入深海魚(yú)油(湯臣倍健股份有限公司)2 g,再加入谷氨酰胺(江蘇神華藥業(yè)有限公司)3 g強(qiáng)化免疫。初始腸營(yíng)養(yǎng)管滴入劑量為一日劑量的1/8,逐漸增加劑量,給藥濃度1 kcal/ml,前幾日腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)熱量不足部分由腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充,平均4.3 d后轉(zhuǎn)為全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。腸外營(yíng)養(yǎng)組:行深靜脈置管,繼續(xù)行腸外營(yíng)養(yǎng)。營(yíng)養(yǎng)袋:選用華瑞制藥有限公司的結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液(C6～24,力文脂肪乳)、復(fù)方氨基酸注射液(188AA-Ⅱ,樂(lè)凡命)、葡萄糖、注射用水溶性維生素(水樂(lè)維他)、脂溶性維生素注射液(維他利匹特)、多種微量元素注射液(Ⅱ,安達(dá)美)各1支。兩組患者治療過(guò)程除管飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)外均禁食,均按32 kCal/(kg·d)給予總熱量,熱(kCal)氮(g)比均為128∶1的原則,總有效營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)間為14 d。

1.3患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)比較 應(yīng)用醫(yī)療流式細(xì)胞儀(型號(hào):BriCyte E)檢測(cè)兩組T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+值。

1.4炎性因子指標(biāo)檢測(cè) 用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定兩組治療前后白細(xì)胞介素(IL)-6、C反應(yīng)蛋白(CRP)及脂多糖(LPS)值。

1.5生活質(zhì)量隨訪調(diào)查 采用現(xiàn)場(chǎng)見(jiàn)面隨訪為主、輔以電話調(diào)查的方法。參照歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)設(shè)計(jì)的生命質(zhì)量測(cè)定量表(QLQ-C30)〔7〕包括5個(gè)功能領(lǐng)域(軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能),7個(gè)癥狀領(lǐng)域(腹痛、腹脹、嘔吐、腹瀉、便秘、血便、黏液便等),根據(jù)ARE患者特殊性并記錄了相應(yīng)的癥狀;采用100分制,功能領(lǐng)域分?jǐn)?shù)越高,表示功能好。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+值比較 兩組治療14 d后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+值均顯著回升(P<0.05),且免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組較腸外營(yíng)養(yǎng)組T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+值回升顯著(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.2兩組營(yíng)養(yǎng)治療前、后炎性因子指標(biāo)的變化 兩組治療14 d后血清CRP、LPS及IL-6水平顯著降低(P<0.05),且免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組CRP、LPS及IL-6水平比腸外營(yíng)養(yǎng)組降低顯著(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組營(yíng)養(yǎng)治療前、14 d后炎性因子指標(biāo)比較

2.3生活質(zhì)量隨訪調(diào)查結(jié)果 3個(gè)月后隨訪了85例,6例失訪(其中腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組2例,腸外營(yíng)養(yǎng)組4例)。隨訪發(fā)現(xiàn)兩組生活質(zhì)量部分存在差異,免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組軀體功能、情緒功能均顯著高于腸外營(yíng)養(yǎng)組(P<0.01)。見(jiàn)表4。免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組與腸外營(yíng)養(yǎng)組治療3個(gè)月后癥狀腹痛(5 vs 7例)、輕度腹脹(3 vs 5例)、嘔吐(2 vs 3例)、腹瀉(3 vs 4例)、便秘(2 vs 3例)、血便(0 vs 1例)、黏液便(2 vs 4例),總發(fā)生率(40.47% vs 62.79%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.188、P=0.065)。

表4 兩組營(yíng)養(yǎng)治療3個(gè)月后功能領(lǐng)域生活質(zhì)量分)

3 討 論

研究認(rèn)為〔8,9〕免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能明顯抑制氨基酸的分解、有利于多肽及蛋白質(zhì)的合成,保持腸黏膜完整性,有助于受損腸黏膜的修復(fù)。特別是加入深海魚(yú)油及谷氨酰胺強(qiáng)化免疫后,大大增強(qiáng)了機(jī)體的免疫性,深海魚(yú)油含有大量的卵磷脂、不飽和脂肪酸及氨基酸成分,能快速補(bǔ)充身體必需的物質(zhì),谷氨酰胺對(duì)受損的腸道黏膜具有保護(hù)和修復(fù)功能,有利于恢復(fù)機(jī)體的免疫力。該腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是經(jīng)管飼途徑對(duì)各種營(yíng)養(yǎng)素進(jìn)行補(bǔ)充,該營(yíng)養(yǎng)支持方式符合人體正常生理過(guò)程,安全性較高,可有效減少并發(fā)癥。T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+參與人體多種免疫反應(yīng),CD3+陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞是人體的成熟T淋巴細(xì)胞,代表人體免疫功能狀態(tài);CD4+陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞是輔助性T淋巴細(xì)胞,主要的功能是增強(qiáng)抗感染作用、增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,CD4+淋巴細(xì)胞大量減少就會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞免疫缺陷,身體抵抗力迅速降低;CD8+淋巴細(xì)胞是T抑制細(xì)胞,可清除機(jī)體有害物質(zhì)。本文結(jié)果說(shuō)明,免疫性腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)結(jié)合中藥治療能提高機(jī)體免疫力,ARE治療初期應(yīng)用免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及中藥治療,效果良好。

有學(xué)者〔10〕認(rèn)為,ARE實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)行之有效,主要是因?yàn)槟苊黠@減輕較為嚴(yán)重的炎癥性氧化應(yīng)激反應(yīng)。首先,正常腸黏膜組織被過(guò)量輻射后,黏膜細(xì)胞內(nèi)的水分子產(chǎn)生大量的自由基。自由基能使細(xì)胞DNA斷裂和蛋白質(zhì)等大分子嚴(yán)重受損,引起細(xì)胞的凋亡〔11,12〕;其次,輻射激活的自由基可上調(diào)膠原蛋白基因和纖維蛋白基因表達(dá),最終導(dǎo)致被輻射段腸壁纖維化及閉塞性動(dòng)脈內(nèi)膜炎的發(fā)生〔13〕;自由基亦作用于脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng),氧化終產(chǎn)物為丙二醛(MDA),故ARE發(fā)生后MDA含量顯著增加;MDA能影響線粒體呼吸鏈復(fù)合物及線粒體內(nèi)關(guān)鍵酶活性,且具有細(xì)胞毒性,使蛋白質(zhì)變性、腸道細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損傷。正常機(jī)體具有完備的抗氧化系統(tǒng),如酶促防御系統(tǒng)可通過(guò)產(chǎn)生超氧化物歧化酶(SOD)等清除氧自由基,中斷鏈鎖反應(yīng),使氧自由基產(chǎn)生和清除實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡,但ARE炎發(fā)生時(shí)酶促防御系統(tǒng)受損,因而產(chǎn)生SOD的活性受到抑制,MDA含量顯著增加。免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能減低氧化應(yīng)激反應(yīng),因而使MDA含量降低;清熱涼血方亦可降低ARE大鼠機(jī)體的氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),提高SOD活性,清除氧自由基,減輕腸黏膜被過(guò)度氧化,因而減輕了腸黏膜受損程度,有利于腸道黏膜修復(fù)〔14〕。

有研究表明〔15〕,ARE是在免疫細(xì)胞介導(dǎo)下的多種炎癥因子參與的腸黏膜炎癥反應(yīng),持續(xù)的炎癥反應(yīng)誘發(fā)腸黏膜巨噬細(xì)胞分泌炎性因子、誘發(fā)促炎因子IL-6等含量增高、腸黏膜炎性反應(yīng)不斷增強(qiáng),腸屏障功能?chē)?yán)重受損,細(xì)菌移位隨之發(fā)生。CRP是一種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物,當(dāng)組織受到細(xì)菌感染時(shí),血漿中CRP迅速升高〔16〕。LPS是革蘭陰性菌細(xì)胞外壁的主要成分,脂質(zhì)A是LPS的主要毒性成分,當(dāng)細(xì)菌損傷、死亡后細(xì)胞膜破裂,脂質(zhì)A就會(huì)暴露,導(dǎo)致對(duì)組織及器官的損害,LPS一旦進(jìn)入血液炎癥反應(yīng)就會(huì)發(fā)生。LPS進(jìn)入血液的主要途徑之一就是腸黏膜炎性反應(yīng)增大,繼之腸壁通透性增加,故它也是腸功能屏障嚴(yán)重受損的標(biāo)志物。本實(shí)驗(yàn)清熱涼血方保留灌腸,通過(guò)藥物作用于腸道局部病灶,同時(shí)藥物的精華進(jìn)入體循環(huán),減輕腸黏膜被過(guò)度氧化,因而減輕炎癥反應(yīng)的同時(shí),亦可增加腸道平滑肌的收縮及舒張力、減輕腹脹,結(jié)合穴位定向透藥療法能更快速增強(qiáng)腸蠕動(dòng)、縮短排氣、排便時(shí)間,使免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)得以早期應(yīng)用,說(shuō)明免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合中醫(yī)、中藥治療能抑制腸道黏膜炎癥反應(yīng)、有恢復(fù)腸屏障功能。

綜上所述,免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合中醫(yī)、中藥治療能提高機(jī)體的免疫功能,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制腸道黏膜炎癥反應(yīng)、減輕腸黏膜的損傷,對(duì)情緒功能及軀體作用是顯著的,可提高患者的治療積極性,但本文缺乏對(duì)急性放射性細(xì)胞免疫、炎性因子及氧化應(yīng)激反應(yīng)三者之間信號(hào)通路的深入探究,且樣本量略小,觀察有效時(shí)間略短。后續(xù)仍需進(jìn)一步大樣本量、多中心全面持續(xù)深入的研究。