聶倩 孟翠巧 劉煥欣 張令霞 王蕓 劉承浩 宋光耀

(1河北省人民醫(yī)院體檢中心,河北 石家莊 050051;2石家莊市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科;3河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)全球發(fā)病率為25%〔1〕。近年來,隨著我國居民生活方式的改變,尤其是飲食結(jié)構(gòu)、體力活動的影響,NAFLD的患病率逐漸增加。據(jù)統(tǒng)計,中國大陸地區(qū)NAFLD患病率為20%,每年進(jìn)展為非酒精性脂肪肝炎(NASH)的比例為9%,NAFLD已逐漸成為一種患病率較高的慢性肝病〔2〕。NAFLD是指排除過量的酒精攝入,以肝臟脂質(zhì)變性為主要特征的臨床病理綜合征,包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其引起的肝硬化和肝癌〔3〕。除了引起肝臟疾病的不良結(jié)局,目前多項研究表明,NAFLD與糖尿病、高血壓、心血管疾病等的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)〔4〕。NAFLD發(fā)病率和流行率急劇增加與全球肥胖癥的流行并行,肥胖一直也是NAFLD發(fā)生的重要危險因素〔5〕,因此通過易于獲取的肥胖指標(biāo)實現(xiàn)對NAFLD人群的早期預(yù)防、識別、干預(yù)十分重要。目前通過長期隨訪關(guān)于不同肥胖指標(biāo)對預(yù)測NAFLD發(fā)生的研究較少,本研究探討體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍(WC)、腰圍身高比(WtHR)3種簡易肥胖指標(biāo)及內(nèi)臟脂肪指數(shù)對10年后發(fā)生NAFLD的預(yù)測價值及其判斷切點。

1 材料與方法

1.1研究對象 選取2008～2017年在河北省人民醫(yī)院體檢中心進(jìn)行健康體檢的人群,以2008年的體檢數(shù)據(jù)作為基線數(shù)據(jù),基線年齡≥ 18周歲,連續(xù)10年均進(jìn)行體檢且2008年體檢未發(fā)現(xiàn)脂肪肝的體檢者作為縱向研究隊列,共入選7 329名受檢者。排除標(biāo)準(zhǔn)有飲酒史、乙肝病史、丙肝病史、藥物性肝損害及其他有明確原因的肝損害、急性感染性疾病、腫瘤病史、甲狀腺功能異常、妊娠期女性 (共2 963例)。排除部分受檢者相關(guān)體檢數(shù)據(jù)或調(diào)查問卷數(shù)據(jù)不全者(1 456例),最終納入2 910例,其中男1 266例、女1 644例。年齡28～79歲,平均(51.51±18.01)歲。本研究通過河北省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2問卷調(diào)查 在年度健康體檢的過程中完成標(biāo)準(zhǔn)化問卷,內(nèi)容包括:年齡、性別、民族、職業(yè)、文化程度、飲食習(xí)慣、體力活動情況、吸煙及飲酒或戒斷情況、個人疾病史、手術(shù)史、家族史、用藥情況等。問卷由內(nèi)科醫(yī)師協(xié)助完成并與受檢者核對所填信息。

1.3人體測量學(xué)指標(biāo)的測定 身高和體質(zhì)量、腰圍(WC)測量:采用經(jīng)校準(zhǔn)的HGM-600型超聲波身高體質(zhì)量測量儀于早晨7∶30～9∶30進(jìn)行,受檢者赤腳、身著輕薄單衣,直立,由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的護(hù)士測定身高、體質(zhì)量。身高測量精確至0.1 cm,體質(zhì)量測量精確至0.1 kg。WC測量時,身體直立,兩臂自然下垂,呼吸平穩(wěn),不收腹,用軟尺在呼氣之末、吸氣未開始時測量肋緣與髂嵴上緣兩水平線間中點線的圍長,測量精確至0.1 cm〔6〕。計算BMI、WtHR〔WC(cm)/身高(cm)〕。

1.4肝臟超聲檢查 超聲儀采用PHILIPS EPIQ-7型彩色超聲診斷儀,探頭頻率為3.0 MHz。具備以下3項腹部超聲表現(xiàn)中的兩項者為彌漫性脂肪肝〔7〕;(1)肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)(明亮肝),回聲強(qiáng)于腎臟;(2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清;(3)肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。肝臟超聲由超聲工作經(jīng)驗3年以上且經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)考核的超聲專業(yè)醫(yī)生對觀察對象進(jìn)行檢查,超聲儀采用同一品牌及型號。

1.5實驗室檢查 受檢者采血前7 d避免油膩飲食物,體檢當(dāng)天空腹8～12 h后,采集靜脈血,檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶(AST)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、空腹血糖(FPG)、血尿酸(SUA)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。生化指標(biāo)采用日立7600型全自動生化儀及配套試劑檢測。

1.6相關(guān)指標(biāo)定義及分組 NAFLD組:基線無脂肪肝,在隨訪期間肝臟超聲符合脂肪肝的表現(xiàn),診斷為脂肪肝,并排除具有其他明確原因的肝損害;對照組:基線無脂肪肝表現(xiàn),且隨訪期間一直未診斷過脂肪肝。依據(jù)中國肥胖問題工作組發(fā)表的推薦意見:BMI:18.5～23.9 kg/m2為正常,24.0～27.9 kg/m2為超重,≥28.0 kg/m2為肥胖。腰圍:男性腰圍≥85 cm,女性腰圍≥80 cm為WC超標(biāo)組〔8〕。WtHR>0.5為WtHR超標(biāo)組〔9,10〕。內(nèi)臟脂肪指數(shù)(VAI)計算公式男性:VAI=WC(cm)/(39.68+1.88×BMI)×TG/1.03×1.31/HDL-C;女性:VAI=WC(cm)/(36.58+1.89×BMI)×TG/0.81×1.52/HDL-C〔11〕。VAI水平按四分位數(shù)分為 VAI-Q1～VAI-Q4組:VAI≤0.803(VAI-Q1組),0.804≤VAI ≤1.225(VAI-Q2組),1.2251.900(VAI-Q4組)。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗、方差分析、χ2檢驗、Logistic回歸分析。受試者工作特征(ROC)曲線判定不同肥胖指標(biāo)、VAI對NAFLD預(yù)測的適宜切點、敏感度、特異度、曲線下面積和相應(yīng)的 95% 可信區(qū)間,選擇約登指數(shù)(敏感度+特異度-1) 最大時對應(yīng)的數(shù)值為適宜切點。

2 結(jié) 果

2.1NAFLD組與對照組基線資料比較 NAFLD組基線時年齡、AST、TBIL較對照組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。NAFLD組BMI、WC、WtHR、VAI、SUA、TC、TG、LDL-C、ALT、FPG在基線時均明顯高于對照組,HDL-C明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表 1。

2.2NAFLD組與對照組隨訪結(jié)束時資料特征比較 隨訪結(jié)束時,發(fā)生NAFLD者共856例(29.41%)。 男性的NAFLD患病率明顯高于女性(32.86% vs 26.76%,P<0.05)。與對照組比較,NAFLD組年齡、AST差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。NAFLD組BMI、WC、WtHR、VAI、FPG、SUA、TC、TG、LDL-C、ALT均明顯高于對照組,HDL-C、TBIL明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

2.3不同肥胖指標(biāo)、VAI與NAFLD發(fā)生風(fēng)險的Logistic 回歸分析 以是否發(fā)生 NAFLD為因變量做二元多因素Logistic回歸分析,當(dāng)未調(diào)整混雜因素時(模型1),結(jié)果顯示NAFLD 的發(fā)生風(fēng)險在BMI超重組、BMI肥胖組、WC超標(biāo)組、WtHR超標(biāo)組均是增加的,NAFLD 的發(fā)生風(fēng)險隨著VAI水平的增加而增加,且在模型 2 調(diào)整了性別、年齡,NAFLD 的發(fā)生風(fēng)險在BMI超重組、BMI肥胖組、WC超標(biāo)組、WtHR超標(biāo)組依然增加,與VAI-Q1組相比,VAI-Q2、VAI-Q3、VAI-Q4組人群發(fā)生NAFLD的風(fēng)險增加(P<0.05)。模型3調(diào)整了年齡、性別、血糖、尿酸、轉(zhuǎn)氨酶、血脂之后,NAFLD發(fā)生風(fēng)險BMI超重組 和BMI肥胖組分別是BMI正常組的2.579倍和3.318倍;WC超標(biāo)組是WC正常組的2.022倍;WtHR超標(biāo)組是正常組的2.092倍;與VAI-Q1組相比,VAI-Q2、VAI-Q3、VAI-Q4組NAFLD發(fā)生風(fēng)險均增加,Q4組是Q1組的2.559倍(P<0.05)。見表3。

2.4不同肥胖指標(biāo)、VAI對NAFLD預(yù)測價值比較 ROC曲線結(jié)果顯示,BMI、WC、WtHR、VAI對10年后NAFLD發(fā)生的預(yù)測有顯著意義(P<0.05)。男性組中,BMI的曲線下面積(AUC)大于0.7,為0.717,預(yù)測NAFLD的切點為24.0 kg/m2,敏感度和特異度分別為75.0% 和63.2%。女性組中,BMI和VAI的曲線下面積大于0.7,AUC分別為0.717和0.705。BMI預(yù)測10年后NAFLD發(fā)生的切點為23.9 kg/m2,敏感度和特異度分別為75.7% 和67.7%;VAI預(yù)測10年后NAFLD發(fā)生的切點分別為1.17,敏感度和特異度分別為67.0%和70.0%。見表4、圖1。

表1 NAFLD組與對照組人體測量學(xué)與生化指標(biāo)的基線資料比較

表2 NAFLD組與對照組隨訪結(jié)束時臨床特征比較

表3 不同肥胖指標(biāo)及VAI水平與NAFLD發(fā)生的Logistic回歸分析〔OR(95%CI)〕

模型1:未調(diào)整混雜因素;模型2:調(diào)整年齡和性別;模型3:調(diào)整年齡、性別、血糖、尿酸、轉(zhuǎn)氨酶、血脂

表4 不同肥胖指標(biāo)及VAI水平對NAFLD發(fā)生的預(yù)測切點和價值比較

圖1 男性和女性不同肥胖指標(biāo)及VAI預(yù)測NAFLD的ROC曲線

3 討 論

隨著全球NAFLD的患病率持續(xù)升高,部分NAFLD患者發(fā)展為NASH和晚期纖維化等不良結(jié)局事件顯著增加,因此人們更加重視對NAFLD早期篩查和早期干預(yù)。近年國內(nèi)外一些研究在 NAFLD的預(yù)測診斷模型方面做了諸多探索,例如常見的肥胖指標(biāo)BMI、WC、WtHR、WC聯(lián)合BMI等模型〔6,12〕。這些研究的預(yù)測指標(biāo)多數(shù)為容易獲取的篩查指標(biāo)而易于被接受,但是主要為橫斷面研究及某一危險因素的影響,仍缺乏常見肥胖指標(biāo)對未來NAFLD發(fā)生的預(yù)測比較而不利于NAFLD的早期預(yù)警。VAI是評價內(nèi)臟脂肪含量的新型指標(biāo),VAI的計算過程納入了BMI、WC、TG及HDL四項與代謝綜合征密切相關(guān)的指標(biāo),研究顯示它與內(nèi)臟脂肪組織的體積有相關(guān)性〔13〕。由于內(nèi)臟脂肪組織與代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)胰島素抵抗有更強(qiáng)的關(guān)聯(lián),研究發(fā)現(xiàn)VAI 可更直接地預(yù)測代謝綜合征相關(guān)組分的發(fā)生風(fēng)險〔14〕,但是結(jié)果仍有爭議。例如,一項研究對3 773例男性和4 626例女性受試者進(jìn)行的回顧性隊列研究指出,VAI可以預(yù)測NAFLD的發(fā)生率〔15〕。Xu等〔16〕研究也提示,VAI是NAFLD的獨立危險因素,其與 NAFLD患病風(fēng)險呈正相關(guān)。但Vongsuvanh等〔17〕研究指出,VAI在NAFLD患者中與肝臟的脂肪變性、炎癥或纖維化無關(guān),在預(yù)測NAFLD方面,VAI并不比WC有更大的優(yōu)勢。而本研究結(jié)果表明,BMI、WC、WtHR、VAI均是NAFLD發(fā)生的危險因素,基線BMI、WC、WtHR、VAI的異常均使10年內(nèi)NAFLD的發(fā)病風(fēng)險增加,且BMI、VAI與NAFLD的發(fā)生風(fēng)險存在劑量反應(yīng)關(guān)系,這與Xu等〔16〕研究結(jié)果相一致。

眾所周知內(nèi)臟型肥胖和血脂異常加重肝臟脂肪沉積,對NAFLD 的發(fā)生發(fā)展有重要影響。肥胖狀態(tài)下脂肪組織異常擴(kuò)張會導(dǎo)致脂肪組織缺氧,并使脂肪細(xì)胞分泌脂肪因子水平異常,進(jìn)而激活炎癥信號通路,促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展〔18〕。目前多數(shù)對于肥胖指數(shù)與NALFD的預(yù)測研究為橫斷面研究,因此僅能通過肥胖指標(biāo)的橫斷面數(shù)據(jù)對NAFLD進(jìn)行診斷效能的比較,可用于NAFLD人群的篩查。通常經(jīng)過篩選的危險因素,國內(nèi)外多應(yīng)用AUC作為對疾病的診斷效能,通常AUC取值范圍為 0.5～1.0;AUC<0.7表示診斷價值較低,0.7≤AUC<0.8表示具有一定診斷價值,0.8≤AUC表示診斷價值良好。本研究結(jié)果提示NAFLD發(fā)生風(fēng)險BMI為最優(yōu)預(yù)測指標(biāo),男性切點值為24.0 kg/m2,女性切點值為23.9 kg/m2,而VAI并未顯示出更優(yōu)的預(yù)測效能,其對女性NAFLD 有一定的預(yù)測能力。即當(dāng)男性BMI達(dá)到24.0 kg/m2,女性BMI達(dá)到23.9 kg/m2時,應(yīng)進(jìn)行體質(zhì)量干預(yù),以降低發(fā)生NAFLD的風(fēng)險,這項結(jié)果可以為NAFLD的極早期預(yù)警及干預(yù)提供依據(jù)。

綜上,隨著BMI、WC、WtHR、VAI 水平的升高,NAFLD發(fā)生病風(fēng)險亦增高;BMI對不同性別NAFLD的發(fā)生均有一定的預(yù)測價值,而VAI對女性NAFLD 有一定的預(yù)測能力。本研究為回顧性隊列研究,考慮到受檢人群對于飲酒量不能進(jìn)行精準(zhǔn)判斷,入組受試者已排除具備飲酒史的人群,研究結(jié)果具有一定的可靠性和推廣應(yīng)用價值;但也存在一定不足之處,例如樣本來源于單中心,未來仍需多中心的前瞻性研究進(jìn)一步研究證實。此外,該研究未考慮飲食因素、運動習(xí)慣等生活方式的影響,這也是未來的研究重點改進(jìn)之處。