李思思，何強(qiáng)，徐有青

100070 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科

急性胰腺炎（AP）是指因胰酶異常激活對(duì)胰腺自身及周圍器官產(chǎn)生消化作用而引起的、以胰腺局部和全身炎癥反應(yīng)為主要特征的常見消化系統(tǒng)疾病。根據(jù)修訂的亞特蘭大分類［1］，約20%的患者由于炎癥反應(yīng)加劇進(jìn)展為中度重癥或重癥AP［2］。研究報(bào)道，重癥急性胰腺炎（SAP）的死亡率高達(dá)15%～20%［3-4］。因此，早期評(píng)估AP 患者的嚴(yán)重程度，及時(shí)對(duì)高?；颊哌M(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)及積極治療將助于改善預(yù)后，提高整體生存率。盡管目前已有多項(xiàng)評(píng)分系統(tǒng)，如Ranson 評(píng)分、急性生理與慢性健康（APACHE Ⅱ）評(píng)分、急性胰腺炎嚴(yán)重程度床旁指數(shù)（BISAP）評(píng)分［5-7］等用于評(píng)估AP 嚴(yán)重程度，但由于操作復(fù)雜、耗時(shí)、時(shí)效性差，在臨床應(yīng)用中均有各自的局限性。簡(jiǎn)化的血清生物標(biāo)志物，如C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）等已被用于預(yù)測(cè)AP 的預(yù)后，但其價(jià)格昂貴，不易獲得，且預(yù)測(cè)能力有限［8］。全身炎癥反應(yīng)指數(shù)（SIRI）是一種新型炎癥反應(yīng)指數(shù)，由QI等［9］于2016 年首次提出，用于預(yù)測(cè)接受化療的胰腺癌患者的預(yù)后，并顯示出良好的預(yù)測(cè)效果。近期研究表明，SIRI 還可用于預(yù)測(cè)各種嚴(yán)重疾病的預(yù)后，例如結(jié)直腸癌、膽囊癌、高血壓和心力衰竭［10-13］。然而，目前SIRI 在AP 患者中的臨床價(jià)值鮮少報(bào)道。因此，本研究旨在探究AP 患者入院后早期SIRI 的動(dòng)態(tài)變化及其對(duì)嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值并與CRP 進(jìn)行比較。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020 年8 月—2023 年3 月入住首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科且符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的AP 患者221 例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）AP 診斷參照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2019年，沈陽）》［14］；（2）年齡18～80 歲；（3）有詳細(xì)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）癥狀出現(xiàn)72 h 后入院；（2）從其他機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)來；（3）慢性胰腺炎急性發(fā)作；（4）嚴(yán)重器官功能障礙史，如腎衰竭、心臟病［紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)（NYHA）≥3 級(jí)］或肝臟疾?。唬?）入院時(shí)同時(shí)合并其他感染或炎癥；（6）患有自身免疫性疾病、惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾?。唬?）入院前2 周內(nèi)使用類固醇或抗生素；（8）妊娠或哺乳；（9）創(chuàng)傷、手術(shù)、腫瘤或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）后的胰腺炎。多次入院的患者僅第一次入院時(shí)被納入研究。根據(jù)本院治療特點(diǎn)，所有患者入院24 h 內(nèi)常規(guī)靜脈注射廣譜抗生素。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)號(hào)：KY2020-089-02），所有患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料：通過查閱病例收集患者的性別、年齡、BMI、既往病史、病因。

1.2.2 血清生化指標(biāo)：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白（Alb）、血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）和血鈣。

1.2.3 SIRI=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（M）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（L），收集入院時(shí)（SIRI 0 h）、入院后48 h 內(nèi)（SIRI 48 h）的SIRI。

1.2.4 收集入院時(shí)（CRP 0 h）、入院后48 h 內(nèi)（CRP 48 h）的CRP。

1.3 分組

根據(jù)2012 年修訂版亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)［1］，將患者分為：（1）輕癥急性胰腺炎（MAP）：不伴有器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥；（2）中度重癥急性胰腺炎（MSAP）：伴有一過性器官功能衰竭（48 h 內(nèi)）或有局部/全身并發(fā)癥；（3）SAP：伴有持續(xù)時(shí)間＞48 h的器官功能衰竭。呼吸、循環(huán)、腎臟任一器官改良Marshall 評(píng)分≥2 分定義為器官功能衰竭［1，15］。為了進(jìn)行分析，將MSAP 及SAP 統(tǒng)一歸類為非輕癥組（non-MAP 組）；MAP 患者作為MAP 組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 和MedCalc 22.016 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用GraphPad Prism 8.3.0 軟件作圖。所有數(shù)據(jù)采用Shapiro-Wilk 法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的定量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。定性資料的分析采用χ2檢驗(yàn)。繪制相關(guān)指標(biāo)評(píng)估AP 嚴(yán)重程度的受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC），并根據(jù)約登指數(shù)計(jì)算最佳臨界值及對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。不同AUC 之間的比較采用Delong 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同嚴(yán)重程度患者一般臨床資料分析

221 例患者中MAP 102 例，non-MAP 119 例。高三酰甘油血癥（36.2%，80/221）和膽結(jié)石（33.0%，73/221）是AP 患者最常見的病因。兩組患者性別、年齡、BMI、既往史、病因構(gòu)成及生化指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者入院時(shí)一般臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients at admission

2.2 兩組患者不同時(shí)間段SIRI 及CRP 比較

結(jié)果顯示，兩組患者入院時(shí)SIRI（SIRI 0 h）即達(dá)峰值，入院后48 h 內(nèi)（SIRI 48 h）逐漸下降。與之相反，兩組患者入院時(shí)CRP（CRP 0 h）均處于較低水平，入院后48 h 內(nèi)（CRP 48 h）迅速升高。non-MAP 組患者SIRI 0 h、SIRI 48 h、CRP 0 h、CRP 48 h 均高于MAP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間段SIRI 及CRP 比較［M（QR）］Table 2 Comparison of SIRI and CRP between the two groups of patients at different time periods

2.3 SIRI、CRP 早期預(yù)測(cè)non-MAP 的價(jià)值比較

Delong 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，入院時(shí)、入院后48 h 內(nèi)CRP 和SIRI 評(píng)估AP 嚴(yán)重程度的AUC 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.67、P=0.095；Z=0.02、P=0.981）。不同時(shí)間段各指標(biāo)評(píng)估AP 患者嚴(yán)重程度的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值見表3、圖1。

圖1 不同時(shí)間段CRP、SIRI 預(yù)測(cè)AP 嚴(yán)重程度的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of CRP and SIRI for predcting AP severity at different time periods

表3 CRP、SIRI 對(duì)AP 嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 3 Comparison of serum CRP and SIRI for predicting the severity of AP

3 討論

AP 是消化系統(tǒng)常見疾病之一，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)以每年約3.07%的速度增長(zhǎng)，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了巨大負(fù)擔(dān)［16］。早期準(zhǔn)確識(shí)別可能進(jìn)展為重癥的患者，對(duì)于及時(shí)提供重癥監(jiān)護(hù)、改善預(yù)后、避免不良結(jié)局具有重要意義。目前，臨床上已有多種指標(biāo)或評(píng)分系統(tǒng)用于評(píng)估AP 嚴(yán)重程度。然而，這些方法各自存在一些限制。CRP 雖然被廣泛研究并被認(rèn)為是評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其需要48～72 h 才能變得準(zhǔn)確，以入院后24 h 內(nèi)CRP 水平高于15 mg/dL 預(yù)測(cè)SAP 的靈敏度僅為53%［17-19］。Ranson 評(píng)分［6］作為最早的評(píng)估指標(biāo)，需要48 h 才能完成評(píng)估，可能會(huì)錯(cuò)過最佳治療時(shí)間窗。APACHE Ⅱ評(píng)分［5］雖然可以每天評(píng)估以檢測(cè)治療效果，但其內(nèi)容過多，操作復(fù)雜，極大限制了其臨床應(yīng)用。BISAP 評(píng)分［7］簡(jiǎn)單易行，可以很好地預(yù)測(cè)器官衰竭和胰腺壞死，但其準(zhǔn)確性仍需通過更多臨床研究證實(shí)。因此，早期、快速、準(zhǔn)確評(píng)估疾病嚴(yán)重程度仍然是AP 臨床救治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

越來越多的證據(jù)表明，炎癥的早期和持續(xù)激活是AP 患者發(fā)生嚴(yán)重局部和全身并發(fā)癥的主要原因［20-21］。因此，疾病早期階段監(jiān)測(cè)炎癥標(biāo)志物對(duì)于評(píng)估患者的預(yù)后具有重要意義。作為一種新的炎癥反應(yīng)指數(shù)，SIRI 可反映中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的變化趨勢(shì)，較以往的炎癥生物標(biāo)志物更經(jīng)濟(jì)、更全面、更易獲得，能夠反映人體的炎癥和免疫狀態(tài)。此外，SIRI 評(píng)估各種惡性腫瘤以及高血壓、心力衰竭和特發(fā)性肺纖維化等疾病不良預(yù)后的作用已被證實(shí)［10，12-13，22-23］。在AP 方面，目前僅有一項(xiàng)研究評(píng)估SIRI 的臨床價(jià)值，其結(jié)果顯示在發(fā)病后48 h，SIRI 對(duì)SAP 具有較高的預(yù)測(cè)能力（AUC 0.906），當(dāng)SIRI＞7.14 時(shí)診斷SAP 的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率分別為82%、87%、53%、96%和85%［24］。

SIRI 評(píng)估AP 嚴(yán)重程度的確切機(jī)制尚不清楚，但可歸因于外周血對(duì)全身炎癥反應(yīng)和疾病進(jìn)展的病理、生理作用。研究表明，在SAP 早期，胰蛋白酶原的異常激活導(dǎo)致胰腺損傷，受損的胰腺誘導(dǎo)無菌性炎癥信號(hào)，將中性粒細(xì)胞趨化至損傷部位，釋放大量炎癥因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致胰腺組織進(jìn)一步損傷，甚至迅速?gòu)木植垦装Y進(jìn)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致多器官功能障礙［21］。另一方面，淋巴細(xì)胞的顯著減少可能導(dǎo)致免疫功能障礙，免疫抑制可能參與AP 患者腸黏膜屏障功能受損引起的炎癥和感染的復(fù)雜過程［25］。研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)減少與AP 預(yù)后不良密切相關(guān)［26］。此外，AP 損傷后，來源于骨髓的單核細(xì)胞被募集到發(fā)炎的胰腺中，并被激活為M1 巨噬細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)炎癥和腺泡細(xì)胞死亡［27］。由此可見，AP 時(shí)N 和M 上升，L 下降，三者的變化趨勢(shì)均反映了疾病的嚴(yán)重程度。因此，SIRI 可能比單一的N、M 或L更準(zhǔn)確地反映AP 炎癥反應(yīng)的水平，以及預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度。

本研究基于2012 年修訂版亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)，旨在探究SIRI 在AP 初始階段區(qū)分輕癥和非輕癥AP 的能力。為了更深層面地評(píng)估其臨床價(jià)值，本研究同時(shí)收集了同時(shí)間段的CRP 進(jìn)行比較分析。研究發(fā)現(xiàn)在入院時(shí)兩組患者的SIRI 值即達(dá)峰值，在入院48 h 內(nèi)逐步下降。與之相反，CRP 在兩組患者入院時(shí)均處于較低水平，而在入院后48 h 內(nèi)迅速上升，這與既往研究觀察到的結(jié)果相似［28］。在整個(gè)研究中，non-MAP 組的SIRI和CRP 水平始終高于MAP 組，且差異顯著，表明non-MAP 組存在更明顯的炎癥反應(yīng)。此外，本研究利用ROC 曲線檢驗(yàn)各指標(biāo)預(yù)測(cè)AP 嚴(yán)重程度的價(jià)值。結(jié)果表明，在入院時(shí)，SIRI 診斷非輕癥AP 的AUC 大于CRP（0.685 與0.607），SIRI 的靈敏度為63.86%，而CRP的靈敏度僅為36.13%，這可能與發(fā)病早期CRP 尚未升高至峰值有關(guān)。在入院后48 h 內(nèi)，SIRI 和CRP 對(duì)non-MAP 的診斷效能升高（AUC 0.753 與0.752），但SIRI的靈敏度更高（81.51%與68.91%），表明其在non-MAP 早期診斷中更有優(yōu)越性。進(jìn)一步對(duì)不同時(shí)間段的AUC 進(jìn)行Delong 檢驗(yàn)，未能觀察到顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一結(jié)果可能受到樣本量和其他未考慮的臨床變量的影響。本研究還根據(jù)約登指數(shù)計(jì)算了最佳界值，為早期定性評(píng)估AP 嚴(yán)重程度提供依據(jù)。在本研究中，SIRI 入院時(shí)和入院后48 h 預(yù)測(cè)non-MAP 的界值分別為3.77 和2.49。而在SILVA-VAZ 等［24］的研究中，發(fā)病后48 h SIRI 預(yù)測(cè)SAP 的臨界值為7.14。研究結(jié)果相差較大的原因一方面可能是其研究?jī)H納入了膽源性胰腺炎患者，這類患者本身易合并感染，另一方面可能與抗生素的使用和嚴(yán)重程度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

本研究局限性：（1）本研究是一項(xiàng)回顧性的單中心研究，需要進(jìn)行前瞻性多中心研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和普遍性；（2）未與臨床常用評(píng)分系統(tǒng)如BISAP 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分等進(jìn)行比較分析；（3）由于醫(yī)院治療特色，所有確診的AP 患者在入院時(shí)給予廣譜抗生素，需要進(jìn)一步的研究來探索抗生素是否會(huì)對(duì)SIRI 產(chǎn)生影響。

本研究結(jié)果表明，與傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)CRP 相比，SIRI對(duì)非輕癥AP 表現(xiàn)出更穩(wěn)定、早期的診斷能力，可以作為評(píng)估AP 預(yù)后和改善患者管理的更簡(jiǎn)單、更廣泛的參考指標(biāo)，但未來仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證其有效性。

作者貢獻(xiàn)：李思思負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，資料收集與分析，撰寫論文；何強(qiáng)擬定寫作思路，進(jìn)行論文的修訂；徐有青負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。