劉文宇 左妍妍 杜曉偉 張登科 杜敢琴

(河南科技大學臨床醫(yī)學院·河南科技大學第一附屬醫(yī)院,河南 洛陽 471003)

睡眠呼吸暫停是最常見的慢性疾病之一,影響著全球約10億人,是一個重要的公共健康問題[1]。急性缺血性腦卒中患者在我國呈現(xiàn)逐年上升趨勢[2],卒中后認知障礙是導致卒中后生活質量差的常見因素之一[3]。目前研究表明,20%～80%的卒中患者會經(jīng)歷卒中后認知障礙[4],導致其失去就業(yè)和社會能力。卒中后認知損害的發(fā)病機制尚不清楚,相關的危險因素包括:高齡、低教育水平、高血壓、糖尿病、腦白質高信號等。據(jù)研究顯示超過一半的卒中患者會出現(xiàn)睡眠呼吸暫停[5],盡管睡眠呼吸暫停在卒中患者很常見,可能是影響卒中預后不良的重要因素,但其與卒中后認知功能障礙的關系研究較少[6]。由于輕型急性缺血性腦卒中患者肢體、語言等神經(jīng)功能缺損癥狀往往較輕,認知功能變化易被忽視。本研究旨在探討輕型急性缺血性腦卒中患者早期認知損害的危險因素,包括睡眠呼吸暫停因素,以期為早期診治睡眠呼吸暫停及預防認知障礙提示臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年8月—2022年8月河南科技大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科住院的首發(fā)輕型急性缺血性腦卒中141例。納入標準:①符合《中國急性缺血性腦卒中診療指南2018》中所確定的急性缺血性腦卒中的診斷標準[7],并經(jīng)頭顱核磁共振彌散加權成像掃描證實的首發(fā)急性缺血性腦卒中,且美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)≤5分。②年齡18～80歲。③發(fā)病1周內。④能夠完成睡眠呼吸監(jiān)測和認知功能評估。⑤患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標準:①伴有腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血患者。②既往確診的神經(jīng)系統(tǒng)疾病史,如阿爾茨海默病、帕金森病等。③存在嚴重器質性疾病者(如顱內腫瘤、嚴重肝腎功能不全等疾病)。④有明確的精神疾病病史患者(如精神分裂癥、譫妄等)。⑤發(fā)病2周內有嚴重意識障礙、失語、嚴重構音障礙、嚴重視力障礙和嚴重耳聾而無法完成認知評估者。⑥參加其他臨床試驗。參照既往研究結果[8],根據(jù)受教育程度將認知障礙的劃界分為小學組≤19分,中學組≤22分,大學組≤24分。得分低于劃界分值的研究對象為認知損害組88例,反之為認知正常組53例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(倫理號:2022-03-B127)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集所有研究對象的一般人口學資料,包括:年齡、性別、身高、體重、身體質量指數(shù)(BMI)、受教育程度;吸煙史 、飲酒史;既往高血壓、糖尿病、冠心病等病史。所有研究對象住院后首次空腹血液學指標,包括:血小板(PLT)、總膽固醇(TCHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、同型半胱氨酸(HCY)、尿酸(UA)、血肌酐(SCR)。所有研究對象均完成頭顱磁共振平掃+彌散加權成像,收集急性梗死病灶的分布半球位置、腦白質病變的側腦室旁評分(Periventricular hyperintensities,PVH)和深部腦白質高信號評分(Deep white matter hyperintensities,DWMH)、全腦皮質萎縮(Global cortical atrophy,GCA)評分、內側顳葉萎縮(Medial temporal atrophy,MTA)評分、腔隙性梗死(Lacunar infarction,LI)分級、擴大的血管周圍間隙(Enlarged perivascular space,EPVS)分級。

1.2.2 睡眠呼吸監(jiān)測 在輕型急性缺血性腦卒中患者入院1周內使用Alice Nightone完成睡眠呼吸監(jiān)測,該設備用于睡眠呼吸暫停的診斷已在幾項研究中得到了驗證[9-10],記錄的數(shù)據(jù)首先通過軟件自動分析,然后由睡眠專職醫(yī)師根據(jù)美國睡眠醫(yī)學會睡眠及相關事件判讀手冊標準進行人工分析。睡眠呼吸監(jiān)測參數(shù)包括呼吸暫停指數(shù)(Apnoea index,AI)、中樞型呼吸暫停指數(shù)(Central apnea index,CAI)、阻塞型呼吸暫停指數(shù)(Obstructive apnea index,OAI)、混合型呼吸暫停指數(shù)(Mixed apnea index,MAI)、低通氣指數(shù)(Hypopnoea index,HI)、呼吸暫停-低通氣指數(shù)(Apnoea-hypopnoea index,AHI)、氧降指數(shù)(Oxygen desaturation index,ODI)。L-SaO2(%):最低的血氧飽和度;T90:血氧飽和度<90%的時間;T90%:血氧飽和度<90%的時間占總監(jiān)測時間的比例。其中,AHI是指每小時記錄的呼吸暫停和低呼吸事件的次數(shù),AHI<5為非睡眠呼吸暫停;AHI≥5為睡眠呼吸暫停。

1.2.3 量表評估 ①研究對象入院時采用NIHSS評估神經(jīng)功能。②入院1周內采用老年認知功能減退知情者問卷(Informant question naireon cognitive decline in the elderly,IQCODE)評估患者卒中前的認知狀態(tài),進一步排除卒中前認知損害患者。采用郭起浩編制的蒙特利爾認知評估基礎量表(Montreal Cognitive Assessment Basic,MoCA-B)評估患者認知功能[11]。③采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety rating scale,HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD)評估患者精神心理狀態(tài),排除患者焦慮或抑郁狀態(tài)。上述測評均由兩位神經(jīng)心理測評醫(yī)師完成。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 141例患者中男性92例,女性49例,年齡20～79歲,平均(58.48±10.74)歲;受教育年限0～19年,平均(8.96±4.14)年;睡眠呼吸暫?；颊?05例(74.47%)。其中認知損害者88例(62.41%),認知正常者53例(37.59%)。與認知正常組相比,認知損害組年齡較高、受教育年限較低和BMI指數(shù)較大(P<0.05)。兩組間在性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、心房顫動,入院NIHSS、IQCODE、HAMA、HAMD評分及是否溶栓治療等一般臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組睡眠呼吸監(jiān)測參數(shù)比較 認知損害組AI、OAI、HI、AHI、ODI顯著高于認知正常組(P<0.05),兩組間在CAI、MAI、L-SaO2、T90、T90%差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者睡眠呼吸監(jiān)測參數(shù)比較[M(P25, P75)]

2.3 兩組血液學指標比較 認知損害組UA、SCR水平低于認知正常組(P<0.05),兩組間在PLT、TCHO、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1C、TBIL、DBIL、HCY差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者血液學指標比較

2.4 兩組影像學表現(xiàn)比較 認知損害組PVH得分及EPVS分級高于認知正常組(P<0.05),DWMH評分、GCA評分、MTA評分、LI分級及急性梗死病灶是否在優(yōu)勢半球比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者影像學表現(xiàn)比較[M(P25,P75),n(×10-2)]

2.5 輕型急性缺血性腦卒中早期認知損害的危險因素(包括睡眠呼吸暫停)的二元Logistic回歸分析 對表1～4中兩組間P<0.05的年齡、BMI、教育水平、AI、OAI、HI、AHI、ODI、UA、SCR、PVH評分及EPVS分級進行單因素回歸分析,對單因素P<0.10的均納入多因素回歸分析,結果顯示年齡、受教育年限、PVH評分、AHI、ODI在兩組間差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05),表明高齡、低教育水平、高AHI、高ODI及較高的PVH評分是輕型急性缺血性腦卒中早期認知損害的獨立危險因素。見表5。

表5 認知損害患者危險因素的二元Logistic回歸分析

3 討論

睡眠呼吸暫停是一種與睡眠相關的呼吸障礙,其特征是在睡眠中反復出現(xiàn)完全呼吸暫?；虿煌耆粑鼤和０闅饬魍Ｖ埂eiler等[1]的meta分析顯示71%的缺血性腦卒中患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停( AHI≥5次/h),30%的患者出現(xiàn)嚴重的睡眠呼吸暫停(AHI≥30次/h)。缺血性腦卒中事件可通過不同的機制引起或惡化已存在的睡眠呼吸暫停,如腦干呼吸中樞損傷、舌下神經(jīng)功能障礙、上呼吸道協(xié)調功能障礙和癱瘓側胸部自主運動減少等。目前研究認為睡眠呼吸暫停不僅僅是卒中的結果,相反,它可能是一個先決條件,可能的病理生理機制是睡眠呼吸暫停相關的低氧血癥對腦梗死周圍的“缺血性半暗帶”產(chǎn)生關鍵影響,并導致神經(jīng)損傷的擴大;另一種的機制是,在睡眠呼吸暫停期間發(fā)生的大幅度血壓波動會對腦血流量產(chǎn)生影響,并可能是卒中后恢復不良的原因[12]。

越來越多的證據(jù)表明,睡眠呼吸暫停在缺血性腦卒中患者中很常見,預示著較差的神經(jīng)功能恢復、較高的依賴程度和增加的死亡率。一項前瞻性觀察隊列研究顯示睡眠呼吸暫停與缺血性腦卒中后90 d認知障礙具有相關性[13],而目前對睡眠呼吸暫停與輕型急性缺血性腦卒中早期認知障礙的關系研究較少,認識不足。本研究顯示,輕型急性缺血性腦卒中早期認知障礙發(fā)生率高(62.41%),且睡眠呼吸暫停患病率高(74.47%),睡眠呼吸監(jiān)測中的高AHI指數(shù)、高ODI指數(shù)和高齡、低教育水平、高PVH評分是輕型急性缺血性腦卒中早期認知障礙的獨立危險因素。

既往研究顯示,高齡、低教育水平、高PVH評分是輕型急性缺血性腦卒中早期認知損害的危險因素[14-16]。高齡患者更容易出現(xiàn)卒中后早期認知障礙,可能與高齡患者大腦神經(jīng)網(wǎng)絡老化及突觸密度減少有關,卒中事件加劇了大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡系統(tǒng)改變,導致患者記憶力、執(zhí)行功能、注意力等認知功能快速下降[16]。良好的教育水平對認知功能的保護起著積極性作用,大量的知識儲備減慢了被試者認知受損的程度,從而提高了認知障礙分界值以上的認知能力[17]。高PVH評分說明早期認知障礙患者側腦室旁腦白質高信號改變較重,多項研究表明腦白質病變與認知功能下降的關系密切,腦白質病變與腦卒中有很多共同的危險因素,包括高血壓、糖尿病和吸煙等,關于睡眠呼吸暫停與腦白質病變的研究有限[18],一項橫斷面調查發(fā)現(xiàn),中度至重度阻塞型睡眠呼吸暫?；颊呤瞧胀ㄈ巳耗X白質病變的獨立危險因素[19]。利用彌散張量成像的神經(jīng)影像學試點研究顯示,睡眠呼吸暫停導致腦血流區(qū)域的慢性缺氧缺血可能促進了腦白質病變的發(fā)展[20],另一項試點研究發(fā)現(xiàn)AHI和ODI都與側腦室旁的腦白質病變負擔相關[21]。

AHI是衡量睡眠呼吸暫停嚴重程度的重要指標之一,反映了睡眠過程中每小時發(fā)生呼吸暫停和低通氣的次數(shù)。ODI是指血氧飽和度下降≥3%的次數(shù)×60/監(jiān)測時間,反映了睡眠過程中低氧發(fā)生的頻率[22]。在診斷睡眠呼吸暫停方面,ODI與AHI值存在相關性,且ODI對夜間低氧血癥的具體情況更靈敏。AHI僅測量呼吸暫停和低通氣的頻率,不能提供呼吸事件持續(xù)時間的信息,ODI納入低氧血癥程度可能提供更多的信息[23]。急性缺血性腦卒中可影響睡眠呼吸抑制,可能通過各種潛在機制間接導致上氣道通暢性的減少,引起睡眠時呼吸不穩(wěn)定,改變睡眠深度和睡眠片段,進而影響卒中早期康復。通過近紅外光譜測量[24],由于睡眠呼吸暫停導致的血液動力學改變可能導致腦內含氧血紅蛋白減少和脫氧血紅蛋白增加,從而對腦卒中恢復產(chǎn)生不利影響。此外,睡眠呼吸暫停與認知受損有關[25],包括注意力和執(zhí)行功能下降,學習和記憶能力下降。在動物模型中,利用自發(fā)性高血壓卒中傾向的大鼠模型,在氣管中長期植入一個氣球,遠程充氣,在睡眠周期的8 h內,每小時產(chǎn)生60次呼吸暫停,相當于人類的重度睡眠呼吸暫停。結果發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停導致了大鼠模型中收縮壓升高、血腦屏障破壞、小膠質細胞激活和認知障礙[26]。睡眠呼吸暫停是一種復雜的異質性疾病,雖然目前的研究尚不能證實睡眠呼吸暫停與卒中后認知障礙存在因果關系,但本研究驗證了在輕型急性缺血性腦卒中患者中,高AHI及ODI指數(shù)與早期認知障礙具有相關性。

對于輕型急性缺血性腦卒中患者有必要對其進行睡眠呼吸監(jiān)測,以評估其是否存在睡眠呼吸暫停及AHI和ODI指數(shù)的大小,同時進行認知功能評估, 對于合并睡眠呼吸暫停的患者應加強認知功能隨訪, 動態(tài)觀察認知功能變化,必要時早期治療睡眠呼吸暫停,間接改善卒中認知功能情況。伴有睡眠呼吸暫停的腦卒中患者予以持續(xù)性正壓通氣治療可改善主觀幸福感,減輕抑郁癥狀,降低心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率[27]。未來研究可通過持續(xù)性正壓通氣來治療睡眠呼吸暫停,評估該療法對改善患者認知功能的作用,以期達到降低輕型卒中后認知障礙的患病率,從而提高輕型卒中患者回歸工作和社會的能力。

4 結論

輕型急性缺血性腦卒中早期認知障礙發(fā)生率高,且睡眠呼吸暫?；疾÷矢?睡眠呼吸監(jiān)測中的高AHI指數(shù)、高ODI指數(shù)和高齡、低教育水平、高PVH評分是輕型急性缺血性腦卒中早期認知障礙的獨立危險因素。