李彤彤,王瓊

復發(fā)性阿弗他潰瘍(RAS)為常見的口腔黏膜下淺表的炎癥性疾病,其主要特征為在口腔黏膜內(nèi)形成1至數(shù)個圓形的、表面覆蓋黃白色假膜的潰瘍[1]。RAS在普通人群中的患病率為10%～20%,但在學生和兒童群體中更為普遍,占所有發(fā)病人群的30%～40%。據(jù)統(tǒng)計,該疾病每年至少發(fā)作4次,復發(fā)率高達50%,且每次發(fā)作都會給患者帶來劇烈疼痛,影響其進食、咀嚼和說話等日常生活[2-3]。隨著研究的深入,RAS的全身治療可選用口服抗生素類、皮質(zhì)類固醇類、針灸、中藥治療等,但其治療周期長,效果因人而異。新型療法如光動力療法、激光治療等,價格昂貴,患者接受度不高[4-5]。因此一種簡廉有效的治療方式仍亟待研究。胰蛋白酶是一種高度濃縮的粉末狀生物制劑,可通過水解肽鍵的方式將壞死創(chuàng)面的蛋白質(zhì)溶解成較小的多肽和氨基酸,并具有抗炎消腫效果[6]。本研究觀察外用胰蛋白酶治療RAS的臨床效果,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年6月—2022年1月湖北中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院收治的RAS患者58例,采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各29例。觀察組男12例,女17例;年齡19～53(35.55±9.778)歲;輕型RAS 26例,重型RAS 3例。對照組男14例,女15例;年齡22～54(36.55±9.160)歲;輕型RAS 26例,重型RAS 3例。2組患者在性別、年齡、病情分型等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 病例選取標準 以中華口腔醫(yī)學會口腔黏膜病專業(yè)委員會制定的《復發(fā)性阿弗他潰瘍療效評價的試行標準》[7]作為參考標準。納入標準：(1)年齡>18歲患者;(2)經(jīng)口腔鏡及西醫(yī)診斷標準確診為RAS;(3)發(fā)病時間≤48 h;(4)≥2次RAS病史,且持續(xù)1年以上;(5)潰瘍復發(fā),每月≥1次;(6)患者自愿并能夠遵循研究協(xié)議要求簽署知情同意書。排除標準：(1)不明原因?qū)е碌目谇粷兓蚱渌膊∫鸬臐兓颊?如白塞病、PFAPA綜合征、貧血等);(2)有過敏史或過敏體質(zhì),不能接受當前治療的患者;(3)合并其他口腔疾病(如口腔癌、牙周病等),正在接受其他治療的患者(如正畸、放療、化療等);(4)近1個月內(nèi)使用過其他治療方式的患者,如非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇類;(5)已診斷患有自身免疫性疾病、心血管疾病、肝腎功能受損或糖尿病等其他嚴重慢性疾病者;(6)妊娠期和哺乳期女性。

1.3 治療方法 囑所有患者注意口腔衛(wèi)生。使用漱口水后,觀察組給予注射用胰蛋白酶(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格：1.25萬單位)粉末均勻涂抹于潰瘍處,每天3次。對照組給予甲硝唑口腔粘貼片(山西邁迪制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格：每片5 mg)每次1片,每天3次。3 d為1個療程,共治療4個療程。

1.4 觀察指標與方法 (1)視覺模擬評分法(VAS)評分：用于評估口腔潰瘍的疼痛程度,0分表示無疼痛,10分最強烈的疼痛,比較2組患者治療前與治療6、12 d后VAS評分;(2)平均潰瘍期;(3)不良反應;(4)復發(fā)率：隨訪12個月,比較2組潰瘍復發(fā)情況。

1.5 療效判定標準 采用局部治療的療效評價試行標準(DP分級法)作為臨床治療有效性的評價指標[7]。平均潰瘍期(D)的計算方法是將所有潰瘍持續(xù)時間總和除以潰瘍總數(shù),疼痛指數(shù)(P)采用VAS評分。D1表示平均潰瘍期縮短,P1表示疼痛指數(shù)減少;D0表示平均潰瘍期無變化,P0表示疼痛指數(shù)無變化。D1P1為顯效;D1P0或D0P1為有效;D0P0為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 觀察組治療總有效率為96.55%,高于對照組的72.41%(χ2=4.735,P=0.030),見表1。

表1 對照組與觀察組治療效果比較 [例(%)]

2.2 VAS評分與平均潰瘍期比較 治療前,2組VAS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療6、12 d后,2組VAS評分均低于治療前,且觀察組低于對照組(P<0.01)。觀察組平均潰瘍期短于對照組(P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后VAS評分與平均潰瘍期比較

2.3 不良反應比較 2組均未發(fā)現(xiàn)任何不良反應。

2.4 復發(fā)率比較 隨訪12個月,觀察組復發(fā)率為6.90%(2/29),低于對照組的51.72%(15/29)(χ2=14.063,P<0.001)。

3 討 論

RAS主要分為3種類型,包括輕型、重型和皰疹樣。輕型阿弗他潰瘍是最常見類型,占所有患者的70%～80%,其潰瘍直徑<4 mm,治療10 d后可逐漸愈合;重型阿弗他潰瘍約占10%,潰瘍直徑>10 mm,治療周期可能持續(xù)6周,復發(fā)間隔<1個月;皰疹樣阿弗他潰瘍發(fā)病率占1%～10%,潰瘍數(shù)量為10～100個不等,潰瘍直徑>10 mm,潰瘍?nèi)诤虾髸霈F(xiàn)瘢痕[8]?？谇粷兂掷m(xù)時間<3周稱為急性發(fā)病,≥3周稱為慢性發(fā)病,多數(shù)患者不伴全身癥狀[9]。目前RAS發(fā)病機制尚未完全明確,可能涉及T細胞和TNF-α產(chǎn)生的細胞介導炎性反應。光學顯微鏡下,口腔阿弗他潰瘍病變早期顯示上皮滲出,有明顯的淋巴單核細胞浸潤。通過電鏡檢查,可發(fā)現(xiàn)口腔阿弗他性潰瘍病變主要為核內(nèi)包涵體和一些細胞變性改變,伴有細胞浸潤,主要是淋巴細胞和單核細胞[10]。RAS的發(fā)生與創(chuàng)傷、細菌感染、維生素缺乏、胃腸道疾病和過度使用非甾體抗炎藥等也有關[11]。胰蛋白酶是一種蛋白水解酶,能切割賴氨酸或精氨酸殘基,并通過水解肽鍵的方式將大分子蛋白質(zhì)溶解成較小的多肽[12]。在損傷后,肥大細胞可內(nèi)源性產(chǎn)生類胰蛋白酶,通過刺激嗜中性粒細胞分泌和作用于蛋白酶激活受體2(PAR2)來增加炎性反應。但當外源性胰蛋白酶引入后,其會減弱炎性反應程度,減少水腫并預防細菌感染,從而促進創(chuàng)口的愈合[13]。臨床上,胰蛋白酶制劑常被用于治療眼部炎癥、毒蛇咬傷和外科清創(chuàng),對血凝塊、膿液和壞死組織等有效。此外,作為一種消化酶,胰蛋白酶還能參與多種細胞進程,包括生長發(fā)育和腫瘤侵襲等。如通過切割蛋白酶活化受體(PAR1-4、PAR1、PAR2等)參與到胃腸道炎癥和癌癥信號傳導等[14-15]。關于創(chuàng)口治療中,局部使用胰蛋白酶或經(jīng)胰蛋白酶處理的血清可促進單核細胞向成纖維細胞分化,從而促進創(chuàng)口愈合。由于胰蛋白酶含有特殊的抑菌及促進創(chuàng)口愈合的功能,Noble等人在1985年報道了在破潰口腔黏膜上使用胰蛋白酶的情況。同時,有研究也發(fā)現(xiàn)含有胰蛋白酶的制劑可有效抑制牙菌斑和口腔生物膜的生成,表明胰蛋白酶在治療RAS上可能具有潛在的應用價值,但目前鮮有相關報道和臨床對照試驗的開展。

本研究采用的胰蛋白酶制劑來自豬、牛及羊等動物的胰臟,經(jīng)分化提純后得到白色結(jié)晶物質(zhì)。該制劑對健康的活細胞無害,無不良反應。對照組選用常用于治療口腔潰瘍的甲硝唑口腔粘貼片,其作用機制是通過干擾潰瘍表面微生物核酸和蛋白質(zhì)的合成,來抑制細菌的繁殖和能量代謝,從而緩解疼痛,縮小潰瘍面積并促進愈合。甲硝唑口腔粘貼片的優(yōu)點包括安全性高,作用迅速,易于給藥,治療效果明顯,且不易產(chǎn)生依賴性。但其缺陷也較為明顯,如治療周期較長,易產(chǎn)生耐藥性及不良反應。本研究中,觀察組患者使用胰酶蛋白粉對潰瘍進行治療,治療后,觀察組總有效率高于對照組;治療6、12 d后,2組VAS評分均低于治療前,且觀察組低于對照組;觀察組平均潰瘍期短于對照組;2組均未發(fā)現(xiàn)任何不良反應;隨訪12個月,觀察組復發(fā)率低于對照組。本研究為RAS患者提供了安全有效,可供替代的臨床治療方案,可更好地服務于RAS患者。受限于受試者數(shù)量,本研究未能納入皰疹樣RAS患者,外用胰蛋白酶制劑治療該類患者的資料缺失。另外,臨床RAS患者病情復雜多樣,如果合理納入其他全身針對性治療方式如補充營養(yǎng)、改善體質(zhì)等,可能對于RAS的治療更加有力。

綜上所述,外用胰蛋白酶相較于甲硝唑口腔粘貼片治療RAS效果較好,可促進潰瘍愈合,減輕疼痛,且復發(fā)率低,值得推廣應用。

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