吳芳芳，杜珊珊，杜欣*，許汝福，孫愛華，孔佩艷，高蕾，張曦

1.400037 重慶市，陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院血液病醫(yī)學中心 創(chuàng)傷與化學中毒全國重點實驗室 血液病與微環(huán)境重慶市重點實驗室

2.400037 重慶市，陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院營養(yǎng)科

3.400037 重慶市，陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院藥劑科

異基因造血細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是一種治療血液系統(tǒng)疾病的有效手段［1］。但是接受allo-HSCT的患者常由于其基礎疾病、既往化療和治療相關毒性而導致營養(yǎng)不良。allo-HSCT前的營養(yǎng)不良與不良的臨床結果相關［2-8］，有研究顯示肌肉量比白蛋白等血生化指標能更早地反映患者的營養(yǎng)狀況［9］，移植前低骨骼肌質量（skeletal muscle mass，SMM）發(fā)生率高達62.8%［10］，已有研究證實移植前SMM與非復發(fā)死亡、總生存率、慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）等生存結局相關［11-13］，而移植早期部分并發(fā)癥如口腔黏膜炎與生存結局有關［14］。有研究表明骨骼肌含量低與腫瘤患者的手術并發(fā)癥發(fā)生率及各種抗腫瘤治療的不良反應率增高密切相關［15-17］，而移植前SMM對移植早期相關并發(fā)癥是否存在影響目前尚不明確。假設allo-HSCT前低SMM可能對移植早期的結果產生影響。因此，本研究觀察SMM對移植早期臨床結果的影響，為臨床早期實施營養(yǎng)干預改善臨床結果提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2022年1—10月在陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院血液病醫(yī)學中心行allo-HSCT的白血病患者為研究對象。納入標準：（1）符合白血病診斷［18-20］，行外周血造血干細胞移植和/或骨髓移植的患者；（2）年齡18～65歲；（3）病情穩(wěn)定，意識清楚，能配合完成各項測量指標。排除標準：（1）移植前合并嚴重的心、腦、腎等臟器疾??；（2）非首次進行allo-HSCT；（3）體內有支架、心臟起搏器等金屬物不能行身體成分檢測；（4）預處理前已存在低蛋白血癥或診斷感染。剔除標準：（1）病情加重無法繼續(xù)配合者及移植過程中死亡或隨訪期間拒絕參加的患者；（2）觀察期（移植后30 d）造血重建不良。本研究通過陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號2022研第283-01），所有患者同意參與此研究并簽署知情同意書。

1.2 樣本量估計

根據(jù)文獻［21］報道的重度口腔黏膜炎發(fā)生率，暴露組為52.0%，非暴露組為24.0%，以α=0.05，β=0.2，采用隊列研究的樣本含量計算公式估計樣本量，考慮10%的脫落率，每組42例，兩組84例。

1.3 研究方法

采用自行設計的一般資料調查表收集患者的基線資料，包括性別、年齡、診斷、移植類型等資料。在預處理前1 d完成患者基線資料的收集和SMM的檢測，建立癥狀觀察表每日動態(tài)記錄移植早期（移植后30 d內）癥狀情況和造血重建時間。

1.3.1 SMM檢測：采用韓國Biospace公司生產的InbodyS10進行人體成分分析，該儀器采用生物電阻抗原理。于患者入倉后預處理之前在空腹狀態(tài)下進行測量，受試者光腳自然站立于檢測儀器上，雙手握住手部電極，輸入患者信息后可直接得到患者的人體成分分析結果。儀器檢測SMM標準范圍為標準骨骼肌含量的90%～110%，SMM檢測結果低于參考值下限為低SMM組，在參考值范圍內為正常SMM組。

1.3.2 口腔黏膜炎采用世界衛(wèi)生組織（WHO）口腔黏膜反應評價標準［22］評估，具體分級情況如下。0級：口腔黏膜完整無異常，患者無癥狀；Ⅰ級：口腔中出現(xiàn)1～2個小潰瘍，輕度紅腫疼痛，不影響進食；Ⅱ級：口腔出現(xiàn)1～2個大潰瘍或數(shù)個小潰瘍，且疼痛感覺加重，進半流質食物；Ⅲ級：口腔出現(xiàn)2個以上大潰瘍，疼痛感覺明顯，進流質飲食；Ⅳ級：口腔出現(xiàn)2個以上大潰瘍或面積較大的融合性潰瘍，疼痛劇烈難忍，不能進食。

1.3.3 感染診斷標準參照《醫(yī)院感染診斷標準》執(zhí)行。在臨床診斷基礎上，符合下述條件之一即可診斷：（1）痰細菌定量培養(yǎng)分離病原菌數(shù)≥106 cfu/mL；（2）血液培養(yǎng)分離出病原微生物；（3）糞便或肛拭子標本培養(yǎng)出腸道病原體；（4）清潔中段尿或導尿留取尿液（非留置導尿）培養(yǎng)革蘭陽性球菌菌數(shù)≥104 cfu/mL，革蘭陰性桿菌菌數(shù)≥105 cfu/mL。

1.3.4 顯性消化道出血被定義為嘔血、黑便或血便［23-24］，觀察移植患者發(fā)生顯性消化道出血的情況。

1.3.5 腹瀉指排便次數(shù)明顯超過平時習慣（>3次/d），糞質稀薄，含水量增加（>85%），大便可伴有黏液、膿血或未消化的食物［25］。

1.3.6 惡心嘔吐：惡心是以反胃和/或急需嘔吐為特征的狀態(tài)；嘔吐是胃內容物經口吐出的一種反射動作?；颊咧髟V有惡心嘔吐癥狀即診斷為惡心嘔吐。

1.3.7 低蛋白血癥：血清白蛋白<35 g/L或血清總蛋白<60 g/L［26］即診斷為低蛋白血癥。

1.3.8 胃痛/腹痛采用疼痛數(shù)字評分法，用數(shù)字0～10代表疼痛程度，0為無疼痛，≥1分為有疼痛?；颊咧髟V疼痛，經醫(yī)務人員查體確認疼痛部位為胃部/腹部即可確定為胃痛/腹痛。

1.3.9 造血重建時間：監(jiān)測患者血常規(guī)結果，了解其造血重建情況，主要包括中性粒細胞植活時間和血小板植活時間。中性粒細胞植活定義為連續(xù)3 d中性粒細胞超過0.5×109/L，其第1天為中性粒細胞植活時間。血小板植活定義為在脫離血制品輸注的情況下，連續(xù)7 d血小板計數(shù)≥20×109/L，干細胞回輸?shù)窖“逵嫈?shù)≥20×109/L持續(xù)7 d的第1天為血小板植入時間。造血重建不良定義為中性粒細胞或血小板植入時間超過干細胞回輸后28 d。

1.4 質量控制

（1）檢測人體成分時由專人負責，使用指定的專用儀器進行檢測；（2）口腔黏膜炎及顯性消化道出血情況由專人負責動態(tài)觀察癥狀變化并做記錄，中性粒細胞植活時間由研究者從電子病例的檢驗結果中獲取。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行處理。本研究涉及的計量資料均呈非正態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；兩組間等級資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本情況

本研究計劃納入樣本84例，其中有3例觀察期內造血干細胞植入不良，1例患者在檢測過程中拒絕參加，1例患者部分數(shù)據(jù)缺失，2例患者因基本信息錄入錯誤導致內容重復。最終納入樣本量77例。其中男41例、女36例，中位年齡37（27，49）歲，兩組患者年齡、性別、疾病診斷、移植類型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組研究對象基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 兩組移植早期相關不良反應發(fā)生情況

正常SMM組和低SMM組腹瀉、惡心嘔吐、胃痛/腹痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。正常SMM組口腔黏膜炎、低蛋白血癥、顯性消化道出血、感染發(fā)生率低于低SMM組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。正常SMM組患者口腔黏膜炎嚴重程度低于低SMM組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=6.461，P<0.001），見表3。

表2 兩組移植早期相關不良反應發(fā)生情況比較［例（%）］Table 2 Comparison of early transplant-related adverse between the two groups

表3 兩組口腔黏膜炎嚴重程度比較（例）Table 3 Comparison of severity of oral mucositis between the two groups

2.3 兩組造血重建時間比較

低SMM組患者中性粒細胞植活時間和血小板植活時間均長于正常SMM組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表4。

表4 兩組造血重建時間比較［M（P25，P75），d］Table 4 Comparison of hematopoietic reconstitution between the two groups

3 討論

惡性白血病患者行移植前需經過多療程的化療使疾病達到緩解狀態(tài)，而化療、惡性腫瘤是發(fā)生營養(yǎng)不良的主要因素。有研究表明對allo-HSCT患者早期進行SMM的評估可為營養(yǎng)干預提供更早的預警［9］。已有報道稱營養(yǎng)篩查方法可用于預測臨床結果［6，27］，因此，allo-HSCT前評估營養(yǎng)狀況至關重要。目前對營養(yǎng)篩查的方法較多，骨骼肌含量已被作為評價腫瘤患者營養(yǎng)不良的有效指標［28］，且肌肉質量比白蛋白等血生化指標能更早地反映患者的營養(yǎng)狀況［9］，用于檢測SMM的方法有橫斷面計算機斷層掃描（CT）圖像、雙能X線吸收法和生物電阻抗分析（BIA），BIA是診斷營養(yǎng)不良的一種成熟技術，能比較準確地反映營養(yǎng)狀況，具有簡單、快捷、無創(chuàng)、精準、可靠等優(yōu)點，已被應用于患者的營養(yǎng)評估［4］。本研究采用BIA檢測移植前患者SMM，結果顯示移植前患者低SMM的發(fā)生率為53.25%，與YOSHIDA等［10］報道的62.8%相近。一項研究報告指出allo-HSCT前成人人群中肌肉減少癥的患病率高達50.6%［29］，由此可見移植前低肌肉質量發(fā)生率是比較高的?；颊郀I養(yǎng)不良時體內蛋白質大量消耗，主要是肌肉中蛋白質的消耗，從而引起患者肌肉的大量丟失，尤其是四肢肌肉質量［30］。PIERIK等［31］的研究指出患者嚴重營養(yǎng)不良與低肌肉量顯著相關。而足夠的營養(yǎng)支持可減少機體分解代謝，因此應盡早開展營養(yǎng)支持。進行力量鍛煉并補充蛋白質的患者在手術后肌肉力量的相對增加要高于僅接受蛋白質補充的患者，在移植前進行力量訓練聯(lián)合營養(yǎng)支持可改善患者的肌肉質量，且安全、可行［32］。

口腔黏膜炎是移植早期常見不良反應，本研究結果顯示低SMM組患者發(fā)生口腔黏膜炎較正常SMM組高，口腔黏膜炎嚴重程度也比正常SMM組嚴重，差異均具有統(tǒng)計學意義。姜珊珊等［21］研究表明低肌肉量與消化道黏膜炎的發(fā)生與嚴重程度有關，本研究結果與之一致。有研究顯示營養(yǎng)不良患者體內蛋白質大量消耗，主要在于肌肉的白蛋白消耗，從而引起肌肉的大量丟失［30］，本研究的結果也證實了低SMM組患者低蛋白血癥發(fā)生率更高。低SMM組患者口腔黏膜炎發(fā)生率高且嚴重程度重的原因可能是由于此類患者營養(yǎng)狀況差，而營養(yǎng)狀況與黏膜炎的嚴重度相關，營養(yǎng)狀況越差，黏膜炎嚴重度越重［33］。本研究顯示移植前低SMM組表現(xiàn)更高的顯性消化道出血，差異具有統(tǒng)計學意義。有研究表明血小板計數(shù)<30×109/L、移植前胃腸道疾病或出血是單倍體移植后發(fā)生消化道出血的重要危險因素［34］，本研究患者發(fā)生消化道出血均發(fā)生在骨髓抑制期。低SMM組患者發(fā)生顯性消化道出血的原因可能是由于預處理期化療藥物對消化道黏膜的毒性損傷，而骨骼肌是體內蛋白質的主要成分，在急慢性疾病狀態(tài)下可促進傷口修復［35］，低肌肉質量的患者蛋白質含量低，使黏膜修復慢，再加上骨髓抑制期血小板低下而誘發(fā)了出血。

除此之外，營養(yǎng)不良與感染有關。營養(yǎng)狀況與醫(yī)院感染呈負相關，營養(yǎng)狀況越差，發(fā)生醫(yī)院感染的風險越高［36］，骨骼肌含量作為評估營養(yǎng)不良的有效指標，本研究結果顯示低SMM組感染的發(fā)生率高于正常SMM組，也證實營養(yǎng)與感染的關系。有研究表明營養(yǎng)不良會影響免疫細胞的數(shù)量和功能，且與免疫抑制有關，進而導致感染的易感性增加［37］。

造血干細胞移植伴隨著預處理、骨髓抑制期并發(fā)癥、血細胞重建等過程致使機體處于高代謝條件下對營養(yǎng)的需求量顯著增加，而感染、胃腸道反應、黏膜炎等不良反應使營養(yǎng)物質攝入減少或被限制，加重移植患者發(fā)生營養(yǎng)不良的風險。有研究證實營養(yǎng)不良可導致造血重建延遲［38］，本研究結果顯示低SMM組患者中性粒細胞和血小板植活時間延長?？赡苁怯捎诘蚐MM組患者發(fā)生口腔黏膜炎、顯性消化道出血的概率較高，而口腔黏膜炎、顯性消化道出血限制造血干細胞移植患者營養(yǎng)的攝入，加重營養(yǎng)不良的發(fā)生，從而導致造血重建時間延遲。但也有研究結果表明移植前營養(yǎng)參數(shù)與造血重建時間無關［39］，可能是由于不同研究使用的營養(yǎng)觀察指標不同導致。

4 小結

總之，本研究表明大多數(shù)患者在移植前已表現(xiàn)出低SMM，且發(fā)生率較高，低SMM對患者移植早期口腔黏膜炎發(fā)生、口腔黏膜炎嚴重度、感染、低蛋白血癥和顯性消化道出血的發(fā)生有影響，且延遲中性粒細胞和血小板的植活時間。在臨床早期應盡早發(fā)現(xiàn)低肌肉質量患者，及時進行干預，改善臨床結果，提高患者生命質量。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為單中心、小樣本量的研究，研究結果的推廣可能會受限制；其次，納入研究時未評估預處理方案及回輸干細胞數(shù)量的影響，無法充分分析SMM對移植早期結果的影響。因此，未來需要進行更多的相關研究來明確移植前SMM與移植早期相關并發(fā)癥的關系。

作者貢獻：吳芳芳提出研究思路，負責文獻查閱，論文起草，最終版修訂；杜珊珊負責數(shù)據(jù)收集、采集；杜欣負責繪制圖表，對論文修改提出指導意見；許汝福負責統(tǒng)計學指導，包括樣本量計算、統(tǒng)計學分析；孫愛華負責文獻查閱；孔佩艷、高蕾負責研究過程的實施，將符合納排標準患者入組研究；張曦進行研究設計，提出將腹瀉、惡心嘔吐、低蛋白血癥、血小板植活時間等指標納入次要觀察指標。

本文無利益沖突。