蔣召磊 劉春慧 馬建超 沈卓睿 李彥賓 白涵睿

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)為全身性骨病,主要特點(diǎn)為骨量減少、骨的微結(jié)構(gòu)被破壞,容易發(fā)生骨折等[1]。在中國(guó)的老年人中,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率約為36 %,女性多于男性[2]。內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥是指絕經(jīng)后乳腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌治療后,所繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。乳腺癌為高度異質(zhì)性的惡性腫瘤,約占女性惡性腫瘤的1/4,是女性與癌癥相關(guān)死因的第二大主要原因[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)乳腺與骨對(duì)雌激素都有高度的敏感性,雌激素促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),對(duì)骨有保護(hù)作用。在所有乳腺癌患者中,雌激素或孕激素受體陽(yáng)性的患者占70 %[5]。針對(duì)此類(lèi)患者,將內(nèi)分泌治療作為一線治療。通過(guò)降低雌激素水平,能抑制乳腺癌細(xì)胞增殖,從而降低乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率[6]。但絕經(jīng)后乳腺癌患者本身存在雌激素水平下降,經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌治療,雌激素水平下降更明顯,加速骨流失,引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,從而增加發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)[7-8],嚴(yán)重影響生存質(zhì)量,降低治療依從性。因此,內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥越來(lái)越引起人們的關(guān)注,并逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本文針對(duì)本病的中西醫(yī)研究進(jìn)展作以下綜述。

1 內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的研究現(xiàn)狀

骨密度減少的影響因素有多種。唐麗春等[9]研究發(fā)現(xiàn),未進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)、年齡>60歲、有骨折史、用芳香化酶抑制劑治療是導(dǎo)致第2～4腰椎、股骨頸骨密度減少的危險(xiǎn)因素。明確骨密度減少的影響因素,對(duì)于防止骨流失、防治骨質(zhì)疏松癥很有價(jià)值。

內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌的藥物主要有:芳香化酶抑制劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、卵巢功能抑制劑。其中芳香化酶抑制劑的應(yīng)用較為普遍。對(duì)于絕經(jīng)后早期乳腺癌雌激素受體陽(yáng)性的患者,最佳內(nèi)分泌治療方案值得探討。趙靈悅[10]研究發(fā)現(xiàn),用他莫昔芬序貫芳香化酶抑制劑的治療方案,發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)最低,可以作為首選方案。芳香化酶抑制劑甾體類(lèi)和非甾體類(lèi)內(nèi)分泌治療,對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨密度影響不同。程亞杰[11]和徐兵河等[12]研究發(fā)現(xiàn),芳香化酶抑制劑甾體類(lèi)與非甾體類(lèi)相比,前者對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨丟失影響較小,利于降低骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率。但用芳香化酶抑制劑,會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。薛亭等[13]和章雨帆等[14]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者,用芳香化酶抑制劑治療期間,關(guān)節(jié)痛等癥狀增多,增加致殘率、致死率。由此可見(jiàn),芳香化酶抑制劑能有效控制雌激素水平,提高生存率,但會(huì)增加發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

絕經(jīng)后乳腺癌與骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)。李智慧等[15]研究發(fā)現(xiàn),骨量減少、骨質(zhì)疏松癥和預(yù)后較差的腫瘤有關(guān)聯(lián),低骨密度是腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性、細(xì)胞增殖率高、雌激素受體(estrogen receptor, ER)陰性腫瘤的危險(xiǎn)因素。絕經(jīng)后乳腺癌與骨質(zhì)疏松癥都是高發(fā)疾病,均與雌激素緊密相關(guān),兩種疾病關(guān)系密切。

因?yàn)榻^經(jīng)后乳腺癌患者經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌治療,容易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥,所以要進(jìn)行相關(guān)骨檢測(cè)。常用的骨檢測(cè)手段有雙能X線骨密度檢測(cè)、高分辨外周定量CT骨微結(jié)構(gòu)檢測(cè)、胸腰椎體X線檢查、全身骨顯像檢查和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)。姜艷等[16]提出應(yīng)采用多種檢測(cè)手段,加強(qiáng)綜合評(píng)估,盡早識(shí)別骨折的風(fēng)險(xiǎn),積極進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松癥治療。其中全身骨顯像檢查的優(yōu)勢(shì)格外顯著。劉文涓等[17]發(fā)現(xiàn)通過(guò)全身骨顯像檢查,同時(shí)對(duì)骨轉(zhuǎn)移和骨密度進(jìn)行評(píng)估,若顱頂骨ROI比值增高,提示骨量減少;若左側(cè)股骨頸ROI比值減低,提示骨質(zhì)疏松癥,對(duì)臨床診療后的隨訪更有價(jià)值。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物包括鈣磷代謝調(diào)節(jié)指標(biāo)、骨吸收標(biāo)志物、骨形成標(biāo)志物。每種骨檢測(cè)都有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),臨床上應(yīng)合理應(yīng)用。

2 西醫(yī)治療研究進(jìn)展

2.1 藥物治療

本病的藥物治療包括骨健康基本補(bǔ)充劑和抗骨質(zhì)疏松癥藥物[18-20],見(jiàn)表1。

表1 防治內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的主要藥物Table 1 Main drugs for prevention and treatment of osteoporosis secondary to postmenopausal breast cancer by endocrine therapy

臨床上根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),采取針對(duì)性的治療。李建輝等[21]提出,低風(fēng)險(xiǎn)者只需補(bǔ)充鈣劑和維生素D,中高危風(fēng)險(xiǎn)者需考慮聯(lián)合雙膦酸鹽類(lèi)。雙膦酸鹽類(lèi)應(yīng)用較為普遍,常用藥物如唑來(lái)膦酸。唑來(lái)膦酸防治絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨流失的療效確切。張宇[22]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于用芳香化酶抑制劑治療或卵巢功能抑制卵巢去勢(shì)治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者,用唑來(lái)膦酸治療,能預(yù)防和改善骨丟失;對(duì)于在治療時(shí)已經(jīng)絕經(jīng)或中高危風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥患者,獲益更多;相比于延遲用藥,預(yù)防性應(yīng)用,能明顯減輕絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療引起的相關(guān)骨痛。唑來(lái)膦酸對(duì)絕經(jīng)前后乳腺癌患者的療效存在差異。楊世春等[23]研究發(fā)現(xiàn),與絕經(jīng)前乳腺癌患者相比,絕經(jīng)后乳腺癌患者經(jīng)過(guò)雙膦酸鹽類(lèi)治療,生存時(shí)間較長(zhǎng),骨轉(zhuǎn)移/骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率較低,表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)低表達(dá)的同時(shí),ERα陽(yáng)性率較高。由此可見(jiàn),唑來(lái)膦酸的療效較為可靠。

對(duì)于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后乳腺癌術(shù)后患者的骨質(zhì)疏松癥,也能用唑來(lái)膦酸治療。張旭等[24]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于絕經(jīng)期乳腺癌患者,術(shù)后用唑來(lái)膦酸聯(lián)合來(lái)曲唑治療,能減輕疼痛,緩解骨質(zhì)疏松癥的癥狀。黃玲[25]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者,術(shù)后用唑來(lái)膦酸治療,能升高骨密度,減輕關(guān)節(jié)痛。由此可見(jiàn),唑來(lái)膦酸的治療有效性和安全性較為可靠。

但長(zhǎng)時(shí)間用雙膦酸鹽類(lèi),可能出現(xiàn)腎毒性[26],軟骨化、頜骨壞死[27]、低鈣血癥等。雙膦酸鹽類(lèi)抑制破骨細(xì)胞功能的同時(shí),成骨細(xì)胞的功能隨之下降,增加發(fā)生不完全骨折的風(fēng)險(xiǎn)。因此,雙膦酸鹽類(lèi)的治療存在時(shí)間限制,不能長(zhǎng)期應(yīng)用。

關(guān)于本病的藥物研究一直在發(fā)展。Norlichexanthone(NOR)是從金線蓮的內(nèi)生真菌中提取的天然產(chǎn)物,是雌激素受體的天然配體,具有抗骨質(zhì)疏松癥的作用,但對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖有促進(jìn)作用。葛夢(mèng)夢(mèng)[28]對(duì)雌激素受體NOR進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,經(jīng)過(guò)篩選得到3個(gè)優(yōu)化衍生物,可能通過(guò)抑制MAPK信號(hào)通路活化,從而抑制破骨細(xì)胞形成,并且不刺激乳腺癌細(xì)胞增殖。這對(duì)研發(fā)防治骨質(zhì)疏松癥的藥物有理論意義及應(yīng)用價(jià)值。

2.2 非藥物治療

人體的骨量隨生活方式和健康狀況的變化而改變,可以對(duì)生活中的可控因素采取防控措施。本病的非藥物治療有:維持正常的體重;戒煙,限酒,減少碳酸飲料和咖啡的飲用;加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng),多食含維生素和鈣的食物;保持充足的日照,每天皮膚暴露于陽(yáng)光下15～30 min[29-30];進(jìn)行體育鍛煉等。適當(dāng)、規(guī)律的鍛煉能減少骨密度下降,增加骨強(qiáng)度[31],改善骨流失導(dǎo)致的骨關(guān)節(jié)疼痛[32]。Fields等[33]研究表明,連續(xù)步行6周,能改善骨關(guān)節(jié)疼痛,而且治療效應(yīng)持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6周。Jacobsen等[34]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于芳香化酶抑制劑引起的骨關(guān)節(jié)疼痛,瑜伽有一定的緩解作用。唐麗春等[9]研究發(fā)現(xiàn),有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)減少了第2～4腰椎、股骨頸的骨密度下降,具有易于被接受并長(zhǎng)期維持的優(yōu)勢(shì)。由此可見(jiàn),運(yùn)動(dòng)療法相對(duì)安全、廉價(jià),能保持或增加脊柱、髖部的骨密度,減少骨質(zhì)疏松癥、骨折的發(fā)生。

3 中醫(yī)治療研究進(jìn)展

3.1 內(nèi)治法

中醫(yī)認(rèn)為本病多從肝、脾、腎論治,療法多以補(bǔ)腎為主,養(yǎng)肝、疏肝、健脾為輔。中醫(yī)方劑治療具有針對(duì)個(gè)體進(jìn)行辨證論治的特點(diǎn),不良反應(yīng)少,適合長(zhǎng)期應(yīng)用。

3.1.1補(bǔ)腎法:《醫(yī)經(jīng)精義》曰:“髓者,腎精所生,精足則髓足,髓足則骨強(qiáng)。”腎精不足,骨失所養(yǎng),導(dǎo)致骨代謝失衡、骨丟失,甚至骨質(zhì)疏松癥。梁麗春等[35]用自擬方,能更好地改善激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者服用芳香化酶抑制劑治療導(dǎo)致的骨流失,提高骨密度值,減輕骨痛,并能降低骨代謝指標(biāo)水平和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。梁源[36]用加味右歸丸,能有效治療阿那曲唑引起的絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨量減少,緩解臨床癥狀。對(duì)于腎精虧虛證或腎陽(yáng)虧虛證,治療以補(bǔ)腎壯骨或溫補(bǔ)腎陽(yáng)為主。

3.1.2補(bǔ)腎養(yǎng)肝法:《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰:“腎主骨生髓”。腎精虧虛,則骨髓空虛。肝血虧虛,則骨廢不用。肝腎虧虛,筋骨失養(yǎng),可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。黃簫娜等[37]對(duì)于芳香化酶抑制劑治療的雌激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者,用補(bǔ)腎養(yǎng)肝方,能顯著減輕骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀,提高治療有效率。對(duì)于肝腎虧虛證,治療以補(bǔ)腎養(yǎng)肝為主。

3.1.3疏肝益腎法:《素問(wèn)》曰:“腎者主蟄,封藏之本,精之處也,其充在骨?！备魏湍I是乙癸同源,關(guān)系密切。骨質(zhì)疏松癥以腎虛為本,乳腺癌患者多因情志不暢導(dǎo)致肝的疏泄功能失常。何蕓等[38]自擬的慈菇平巖湯,能在一定程度上減輕激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者用芳香化酶抑制劑治療后導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。對(duì)于肝失疏泄、腎精虧虛證,治療以疏肝益腎為主。

3.1.4益氣健脾法:后世醫(yī)家提到:“脾虛則肌肉削,肉削則骨枯?！逼⑻摓楣琴|(zhì)疏松癥的關(guān)鍵因素。思志強(qiáng)[39]對(duì)于來(lái)曲唑所致的雌激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨丟失,用自擬的益氣健脾方,不但能改善骨代謝平衡,減少骨丟失,升高骨密度,還能明顯緩解臨床癥狀,不影響雌激素水平和臨床獲益。對(duì)于脾虛不運(yùn)證,治療以益氣健脾為主。

3.1.5健脾益腎法:《內(nèi)經(jīng)》曰:“是故謹(jǐn)和五味,則骨正筋柔。”《靈樞·本神》曰:“脾氣虛則四肢不用?！薄白闵訇帤饨^,則骨枯?！蹦I虛是骨質(zhì)疏松癥的主要原因,脾虛則運(yùn)化不利,使先天之精難以充養(yǎng),骨骼失養(yǎng),導(dǎo)致骨流失。瞿文超等[40]自擬的中藥復(fù)方,能減少激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者用芳香化酶抑制劑治療所導(dǎo)致的骨流失。孫志波等[41]對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌合并骨質(zhì)疏松癥的患者,用補(bǔ)腎健脾方聯(lián)合鈣爾奇D,對(duì)骨密度及骨代謝指標(biāo)有改善作用。對(duì)于脾腎虧虛證,治療以健脾益腎為主。

3.2 外治法

《理瀹駢文》曰:“外治之理,即內(nèi)治之理……所異者法耳?！蓖庵畏ǖ闹委熇砟钆c內(nèi)治法相同。外治法一方面能通過(guò)穴位刺激,起到補(bǔ)腎、養(yǎng)肝、疏肝、健脾等治療作用;另一方面能通過(guò)藥物滲透,直接作用于病變部位,直達(dá)病所,發(fā)揮治療作用。

3.2.1針灸:針灸治療具有選穴靈活、雙向調(diào)節(jié)、起效快等優(yōu)點(diǎn)。溫針灸不僅對(duì)因治療,而且從多方面改善骨代謝。趙利華等[42]以調(diào)節(jié)臟腑功能為切入點(diǎn)選取穴位,對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者給予溫針灸治療,能升高骨密度,改善癥狀。在臨床上,應(yīng)用中藥湯劑聯(lián)合針灸治療骨質(zhì)疏松癥比較廣泛。周萍等[43]用補(bǔ)腎壯骨湯聯(lián)合針灸治療骨質(zhì)疏松癥,對(duì)骨形成和骨吸收均有調(diào)節(jié)作用,升高骨密度,改善腰痛等癥狀。針刺能預(yù)防、抑制骨質(zhì)疏松癥,促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折的愈合。蘇恩亮等[44]以補(bǔ)腎、健脾、溫通經(jīng)絡(luò)為治法取穴針刺,治療骨質(zhì)疏松性骨折,能加速骨折愈合,臨床癥狀明顯改善。蒼龜探穴法針刺阿是穴能引氣深入,起到鎮(zhèn)痛的作用。李軍等[45]采用蒼龜探穴法針刺阿是穴,可有效緩解乳腺癌患者因應(yīng)用芳香化酶抑制劑導(dǎo)致的肌肉骨關(guān)節(jié)疼痛,顯著提高生活能力。由此可見(jiàn),針灸治療的臨床應(yīng)用廣泛。

3.2.2穴位埋線:穴位埋線具有療效好、創(chuàng)傷較小、省時(shí)等優(yōu)點(diǎn)。王斌等[46]以滋補(bǔ)肝腎為治則進(jìn)行穴位埋線,并施以補(bǔ)瀉手法,能改善絕經(jīng)后乳腺癌采用芳香化酶抑制劑治療引起的骨丟失。因此,穴位埋線容易被大眾接受。

3.2.3穴位貼敷:穴位貼敷具有毒副作用小、無(wú)首過(guò)消除、應(yīng)用方便等優(yōu)點(diǎn)。馬俊義等[47]通過(guò)在對(duì)腎、脾、肝等臟器影響大的穴位上進(jìn)行中藥貼敷,能緩解疼痛等,促進(jìn)髖部骨密度升高,防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及髖部骨折。因此,穴位貼敷值得推廣應(yīng)用。

4 小結(jié)與展望

對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者,西醫(yī)多用內(nèi)分泌治療藥物中的芳香化酶抑制劑,雖然能有效控制患者的雌激素水平,提高生存率,但是會(huì)增加發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、骨折的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于本病,西醫(yī)采用雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療的短期療效較為滿(mǎn)意,但存在時(shí)間限制,不能長(zhǎng)期應(yīng)用。西醫(yī)非藥物治療以調(diào)整生活方式為主,可以對(duì)生活中的可控因素進(jìn)行干預(yù),減少骨質(zhì)疏松癥、骨折的發(fā)生。

中醫(yī)藥對(duì)本病的治療有著極深的潛力和光明的治療前景。中醫(yī)治療本病的內(nèi)治法,多從肝、脾、腎論治,能升高骨密度,減輕骨痛等癥狀,降低骨折的風(fēng)險(xiǎn),改善生活質(zhì)量,療效較為顯著,副作用較少,越來(lái)越被大眾所認(rèn)可。但還有一些不足:(1)各醫(yī)家多以臨床經(jīng)驗(yàn)為主,辨證分型沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn);(2)缺乏從細(xì)胞信號(hào)通路、分子生物學(xué)等方面探討中醫(yī)藥防治本病的機(jī)制。中醫(yī)外治法采用針灸、穴位埋線、穴位貼敷等療法,優(yōu)勢(shì)獨(dú)特,備受青睞。

在防治本病方面,應(yīng)中西醫(yī)結(jié)合,取長(zhǎng)補(bǔ)短。西醫(yī)努力做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,研發(fā)出副作用小、甚至或無(wú)副作用、能長(zhǎng)期應(yīng)用的新藥。中醫(yī)努力制定統(tǒng)一規(guī)范的辨證分型標(biāo)準(zhǔn),可以向分子生物水平發(fā)展,揭示中醫(yī)藥治療的規(guī)律。中西醫(yī)都應(yīng)努力拓展實(shí)驗(yàn)研究的廣度,同時(shí)加大臨床研究的力度,以期在防治本病方面取得更好的進(jìn)展,為臨床和科研提供更多的依據(jù)。