■趙琳[白銀市第一人民醫(yī)院（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院）]

肺癌是一種發(fā)病率和死亡率較高的疾病，全球每年有超過180 萬人由于肺癌死亡。其中，非小細(xì)胞肺癌是一種發(fā)病率較高的肺癌，主要包括大細(xì)胞癌、腺癌以及鱗癌。該病早期臨床癥狀不典型，很多患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，生存率較低。雖然靶向治療的發(fā)展速度較快，肺部腫瘤的免疫治療也快速發(fā)展，晚期肺癌患者的生存時(shí)間得到有效延長(zhǎng)，但是靶向治療存在耐藥性，二線化療失敗患者預(yù)后較差。

非小細(xì)胞肺癌的腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)、增殖以及轉(zhuǎn)移過程中，都會(huì)出現(xiàn)血管新生，因此，在抗腫瘤藥物治療中，要多使用抗血管生成的藥物。在非小細(xì)胞癌的臨床治療過程中，小分子靶向治療藥物可以對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的受體產(chǎn)生抑制作用，還能夠?qū)Ω杉?xì)胞因子受體、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體以及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等靶點(diǎn)產(chǎn)生高效抑制的作用，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞的血管新生產(chǎn)生全面抑制作用。根據(jù)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，晚期非小細(xì)胞肺癌患者使用小分子靶向治療藥物，安全性較高、治療效果較好。比如，鹽酸安羅替尼就是臨床中較為常用的小分子靶向治療藥物。本文主要介紹鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)知識(shí)。

腫瘤與新生血管的相關(guān)關(guān)系

在腫瘤細(xì)胞的增殖、維持高代謝、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等過程中，新生血管的形成發(fā)揮著重要的作用。腫瘤的生長(zhǎng)速度較快，會(huì)導(dǎo)致周圍環(huán)境缺氧。在缺氧條件下，腫瘤組織會(huì)產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）。當(dāng)VEGFR-2（VEGF 受體）與VEGF 結(jié)合，酪氨酸激酶會(huì)發(fā)生自磷酸化，激活信號(hào)下游的酶，比如細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Erk）、絲裂原活化蛋白激酶（MEK）、大鼠肉瘤（Ras），促進(jìn)新生血管的形成。

靶向藥物的抗腫瘤作用機(jī)制

抗血管形成的作用

臨床中有抗腫瘤的多靶點(diǎn)藥物，具有強(qiáng)效、全面抑制新血管形成的作用，主要的作用靶點(diǎn)包括干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（c-kit）、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。小分子靶向藥物能夠顯示出明顯的抑制血管生成的作用。通過小分子靶向藥物治療，可以對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等激活過程產(chǎn)生阻斷的效果，進(jìn)而抑制了下游信號(hào)的傳播，最終抑制新生血管的生成。在臨床很多靶向藥物的應(yīng)用治療中，鹽酸安羅替尼與其他抗腫瘤藥物相比，具有較高的抑郁活性以及選擇性，因此，治療過程很少會(huì)損傷正常的細(xì)胞，毒副作用較低。

腫瘤細(xì)胞增殖以及轉(zhuǎn)移的抑制作用

在腫瘤細(xì)胞的增殖以及轉(zhuǎn)移過程中，鹽酸安羅替尼能夠起到抑制信號(hào)通路的作用，還能夠?qū)δ[瘤產(chǎn)生直接的抑制作用。鹽酸安羅替尼可以通過抑制Ret 增殖，c-Met 轉(zhuǎn)移，c-kit 增殖，F(xiàn)GFR 增殖/ 轉(zhuǎn)移等，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤的增殖以及轉(zhuǎn)移的作用。在大鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鹽酸安羅替尼可以降低腫瘤組織中血管的數(shù)量、密度，抑制腫瘤內(nèi)血管的生成，抑制率高于其他藥物。

鹽酸安羅替尼治療效果

目前，有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究證明，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中使用安羅替尼單藥三線治療，具有較好的效果。有學(xué)者在研究中，使用多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照以及隨機(jī)等方法進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果，應(yīng)用鹽酸安羅替尼治療的患者，生存率明顯高于應(yīng)用安慰劑的患者，并且客觀緩解率明顯更高；還有學(xué)者通過擴(kuò)大研究樣本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用鹽酸安羅替尼能夠延長(zhǎng)生存率，加強(qiáng)疾病的控制率；研究還發(fā)現(xiàn)，在晚期非小細(xì)胞肺癌中應(yīng)用鹽酸安羅替尼，能夠抑制表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)，具有較強(qiáng)的抗血管生成效果，患者生存期較長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移率較低，能夠控制腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，還可以延緩腦部病灶進(jìn)展。

鹽酸安羅替尼的治療安全性

鹽酸安羅替尼治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率較低，不良反應(yīng)類型與其他的抗血管生長(zhǎng)抑制劑相似。在用藥過程中，常見的不良反應(yīng)有手足綜合征、高血壓、心電圖QT 間期延長(zhǎng)、促甲狀腺激素水平的提高、咯血等。研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸安羅替尼的不良反應(yīng)具有較強(qiáng)的可控性，在發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后，通過及時(shí)的對(duì)癥處理以及減少用藥，患者的不良反應(yīng)會(huì)消失。

鹽酸安羅替尼治療效果的預(yù)測(cè)因子

藥物不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子

在藥物治療中，預(yù)測(cè)因子可優(yōu)化治療方案，提高藥物的有效性和精準(zhǔn)性。鹽酸安羅替尼治療過程中，可針對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)，若患者出現(xiàn)高血壓、血糖升高、手足綜合征、三酰甘油水平提高、促甲狀腺激素升高等不良反應(yīng)時(shí)，醫(yī)生可以根據(jù)藥物不良反應(yīng)的狀況，預(yù)測(cè)鹽酸安羅替尼的治療效果。鹽酸安羅替尼在應(yīng)用過程中，可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、高血壓、肝功能異常等。通過預(yù)測(cè)因子，可以有效預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生，提高用藥的安全性。

生物標(biāo)示物

在鹽酸安羅替尼深入研究以及精準(zhǔn)應(yīng)用過程中，生物標(biāo)志物發(fā)揮了重要的作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸安羅替尼抗腫瘤血管生成的治療效果預(yù)測(cè)因子可能為活性循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（aCECs），若生物標(biāo)志物（CD-31 標(biāo)記）的活性循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量出現(xiàn)下降，表示腫瘤血管生成受到抑制或內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷。鹽酸安羅替尼具有抑制腫瘤抗血管生長(zhǎng)的作用，可以通過抑制CCL2（淋巴細(xì)胞趨化因子）-MMP9（基質(zhì)金屬蛋白酶9）軸發(fā)揮出作用。通過CCL2 的水平變化，能夠預(yù)測(cè)出鹽酸安羅替尼的治療效果。

循環(huán)DNA 測(cè)序

在預(yù)測(cè)鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的作用中，使用循環(huán)DNA 測(cè)序具有較高的精準(zhǔn)性以及全面性，在基因診斷上效果較好。通過循環(huán)DNA測(cè)序，可以明確三種預(yù)測(cè)因子，包括循環(huán)DNA 譜的不利突變?cè)u(píng)分、非同義和同義突變負(fù)荷、種系和體細(xì)胞突變負(fù)荷。根據(jù)預(yù)測(cè)因子建立預(yù)測(cè)模型，進(jìn)而能夠?qū)λ幬镏委煯a(chǎn)生優(yōu)化的作用。

鹽酸安羅替尼的耐藥作用機(jī)制

鹽酸安羅替尼屬于多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，在針對(duì)非小細(xì)胞肺癌治療過程中也存在耐藥性。鹽酸安羅替尼耐藥機(jī)制目前還不能明確，可能與用藥量、患者身體狀況、用藥時(shí)間等有重要的關(guān)系。鹽酸安羅替尼屬于靶向藥物，具有抑制腫瘤生長(zhǎng)、抑制腫瘤中血管形成的作用，能夠誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞出現(xiàn)保護(hù)性自噬以及凋亡，這種保護(hù)性自噬屬于潛在的耐藥機(jī)制。另外，趨化因子與腫瘤的凋亡、轉(zhuǎn)移以及血管新生存在重要的作用。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子CXCL2參與了鹽酸安羅替尼的耐藥形成，通過檢測(cè)CXCL2，能夠檢測(cè)出鹽酸安羅替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果。

鹽酸安羅替尼的耐藥機(jī)制非常復(fù)雜。1.在用藥過程中能夠抑制腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通道，若腫瘤細(xì)胞中靶點(diǎn)發(fā)生擴(kuò)增或者突變，會(huì)導(dǎo)致鹽酸安羅替尼無法與靶點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性。2.非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的信號(hào)通路非常復(fù)雜，當(dāng)某一條通路被抑制后，還可以通過其他的通路進(jìn)行擴(kuò)散，這種情況會(huì)導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。3.若患者本身存在腎臟功能較差的情況，鹽酸安羅替尼的代謝以及排泄速度較低，也會(huì)影響治療效果。

綜合性治療

非小細(xì)胞肺癌屬于高度異質(zhì)性的疾病，在臨床治療中，若患者病情比較復(fù)雜，可以應(yīng)用綜合性治療，就是將多種治療方法結(jié)合應(yīng)用。主要組合的治療方法包括靶向治療、化療、放療、手術(shù)、免疫治療等，可以提高治療效果。在綜合性治療中，以化療為主，在原則上先進(jìn)行2 到4 周的化療，之后同時(shí)進(jìn)行放療，主要針對(duì)病灶位置進(jìn)行操作。為了提高靶區(qū)的放射耐受性以及絕對(duì)控制劑量，需縮小照射區(qū)域，減輕放射反應(yīng)，提高照射效果。針對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但是病灶仍然處于Ⅱ期的患者，可以先手術(shù)切除病灶，之后再應(yīng)用放療。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌是一種嚴(yán)重的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者在確診后即為晚期，已經(jīng)延誤最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，只能通過化療治療，患者的生存期較短。使用鹽酸安羅替尼治療，能夠通過多個(gè)靶點(diǎn)對(duì)腫瘤新生血管進(jìn)行抑制和全面的阻斷，延緩腫瘤進(jìn)展。在治療過程中，鹽酸安羅替尼不良反應(yīng)比較可控。隨著對(duì)藥物的深入研究，通過生物標(biāo)志物，找出其中有效因子，可以提高治療的精準(zhǔn)化，進(jìn)一步提高治療效果。