美國有線電視新聞網(wǎng)網(wǎng)站2月20日刊登凱蒂·亨特撰寫的文章《癌癥治療領(lǐng)域下一個重大事件背后的醫(yī)生》，介紹美國波士頓丹娜法伯癌癥研究院的腫瘤學(xué)家凱瑟琳·吳在治療癌癥方面的努力和貢獻。全文編譯如下：

找到治愈癌癥的方法是許多有抱負醫(yī)生的動力，接近這個目標(biāo)的人少之又少，美國波士頓丹娜法伯癌癥研究院的腫瘤學(xué)家凱瑟琳·吳（音）就是其中之一。二年級時，一位老師問她和她的同學(xué)們長大后想做什么，從那時起，她就把目光投向抗擊癌癥了。

她說：“那時有很多關(guān)于抗癌戰(zhàn)爭的報道。我想我畫了一幅有白云、可能還有彩虹的畫，畫了一幅（我）治愈癌癥或類似病癥的畫?！?/p>

童年的涂鴉具有預(yù)見性。吳的研究為針對個體腫瘤基因組成打造的癌癥疫苗的研發(fā)奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。根據(jù)早期試驗的結(jié)果，對于一些難以治療的癌癥，如黑色素瘤和胰腺癌，這種策略看起來前景越來越光明，最終可能廣泛適用于各種癌癥治療。負責(zé)評選諾貝爾化學(xué)獎和物理學(xué)獎得主的瑞典皇家科學(xué)院上周授予凱瑟琳·吳舍貝里獎，以表彰她對癌癥研究的“決定性貢獻”。

激活免疫系統(tǒng)力量

瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授、頒獎委員會秘書烏爾班·倫達爾說，癌癥治療“多年來取得了進展，但對種類繁多的癌癥來說，仍有很多未滿足的醫(yī)療（需求）”。

最常見的癌癥治療方法——放射治療和化療，就像大錘一樣打擊所有細胞，經(jīng)常損害健康組織。自20世紀(jì)50年代以來，癌癥研究人員一直在尋找一種方法，讓人體的免疫系統(tǒng)去攻擊腫瘤細胞。免疫系統(tǒng)自然會試圖對抗癌癥，但不如癌癥聰明。

直到2011年左右，一類名為免疫檢查點抑制劑的藥物問世，這一領(lǐng)域才取得了重大進展。免疫檢查點抑制劑可以增強T細胞的抗腫瘤活性，T細胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。這項工作為本庶佑和詹姆斯·艾利森贏得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。這些藥物已經(jīng)幫助一些原本只剩幾個月生命的癌癥患者活了幾十年，但并不是對所有癌癥患者都有效，研究人員還在繼續(xù)尋找增強人體免疫系統(tǒng)對抗癌癥能力的方法。

吳在當(dāng)實習(xí)醫(yī)生期間目睹了骨髓移植，并看到了它們是如何重新啟動血液和免疫系統(tǒng)來對抗癌癥的，此后她對免疫系統(tǒng)的力量產(chǎn)生了濃厚的興趣。她說：“我的學(xué)術(shù)經(jīng)歷給我?guī)砹撕艽蟮挠绊?，讓我對免疫學(xué)的力量非常感興趣。在那里我看到那些因為免疫反應(yīng)的調(diào)動而得到治愈的白血病患者?！?/p>

吳的研究重點是癌癥腫瘤細胞中的小突變。隨著腫瘤生長而發(fā)生的這些突變會產(chǎn)生與健康細胞略有不同的蛋白質(zhì)。改變后的蛋白質(zhì)會產(chǎn)生一種叫作腫瘤新抗原的物質(zhì)，這種物質(zhì)可以被免疫系統(tǒng)的T細胞識別為外來物，因此容易受到攻擊。

倫達爾說，在數(shù)千種潛在的候選新抗原中，吳利用了“杰出的實驗室工作”來識別細胞表面的新抗原，使它們成為疫苗的潛在靶點。

“一項了不起的發(fā)現(xiàn)”

癌癥疫苗的想法已經(jīng)存在幾十年。廣泛使用的HPV疫苗針對的是能增加患宮頸癌等癌癥風(fēng)險的病毒。然而在許多情況下，癌癥疫苗的效果并未達到預(yù)期——很大程度上是因為沒有找到正確的靶點。

卡羅琳醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教授漢斯-古斯塔夫·永格倫在瑞典皇家科學(xué)院發(fā)布的一段視頻中說：“識別新特異性腫瘤抗原的能力已經(jīng)發(fā)展成為癌癥研究的一個重要領(lǐng)域，因為它提供了制造腫瘤特異性癌癥疫苗的可能性。這是一項了不起的發(fā)現(xiàn)?！?/p>

通過對健康細胞和癌細胞的DNA進行測序，吳和她的團隊確定了一名癌癥患者獨特的腫瘤新抗原。這些獨特新抗原的合成副本可以用作個性化疫苗來激活免疫系統(tǒng)，以瞄準(zhǔn)癌細胞。吳和她的團隊想在晚期黑色素瘤患者身上試驗這項技術(shù)。

吳說，每名參與試驗的患者都能獲得個性化疫苗的想法最初很難讓負責(zé)監(jiān)管臨床試驗的美國食品和藥物管理局的所有相關(guān)人員都接受。通常情況下，食品和藥物管理局會要求疫苗首先在動物實驗中進行測試。

吳和她的團隊提出了他們的理由：“我們的論點是，‘這是個性化的，無論我們在動物身上做什么，都無法真正與人類相匹配——所以為什么還要走那條路呢？”

獲得批準(zhǔn)后，該團隊就給6名晚期黑色素瘤患者接種了7針針對特定患者的新抗原疫苗。這一突破性成果發(fā)表在英國《自然》周刊上。對于一些患者來說，這種治療使得免疫系統(tǒng)的細胞被激活并將瞄準(zhǔn)腫瘤細胞。倫達爾說，上述成果，以及同年由mRNA疫苗公司德國百歐恩泰公司主導(dǎo)的另一篇論文，提供了疫苗可以瞄準(zhǔn)個人特定腫瘤的“原理證明”。

吳的團隊2021年在患者接種疫苗4年后發(fā)表的追蹤結(jié)果顯示，免疫反應(yīng)有效地控制了癌細胞。

吳說：“我很感謝所有參加我們試驗的患者，因為他們是……積極的合作伙伴。接受治療已經(jīng)夠難的了，但還要接受效果未知的治療，并且能夠愿意完成我們做這類研究所需的所有額外事情。會做更多檢查，抽更多血，做更多活檢。”

從那時起，吳的團隊、其他醫(yī)學(xué)研究小組和一些制藥公司進一步發(fā)展了這一研究領(lǐng)域，治療胰腺癌和肺癌以及黑色素瘤的疫苗試驗正在進行中。

懸而未決的問題

所有正在進行的試驗都是小規(guī)模的，通常涉及少數(shù)患有晚期疾病、對安全風(fēng)險容忍度很高的患者。為證明這些類型的癌癥疫苗有效，更大規(guī)模的隨機對照試驗很有必要。

倫達爾說：“我的意思是，由于顯而易見的原因，這些數(shù)字很小。數(shù)據(jù)看起來令人鼓舞，但當(dāng)然，現(xiàn)在還處于早期階段?！?/p>

科學(xué)家們也在尋找最有效的方法來制作疫苗。吳的團隊和其他團隊使用了由肽類或蛋白質(zhì)鏈制成的疫苗。吳說：“我相信通往羅馬的路很多。我認為有許多不同的傳遞方式，但每種傳遞方式都可以通過不同的方式得到優(yōu)化。我們必須在如何使這種交付方式發(fā)揮最佳效果方面進行投入?！?/p>

癌癥疫苗在腫瘤學(xué)家所稱的快速突變的“熱腫瘤”中顯示出了最光明的前景，例如吳最初關(guān)注的黑色素瘤。目前尚不清楚它們是否對乳腺癌等惰性更強的“冷腫瘤”有效。

倫達爾說：“如果腫瘤中會自發(fā)地發(fā)生更多的突變，這就會更容易，因為你在制造疫苗時有更好的一系列潛在小分子可供選擇?！?/p>

吳說，另一項挑戰(zhàn)是如何以更具成本效益和時效性的方式制造這些疫苗，使它們能夠惠及大量癌癥患者。目前，制造個性化疫苗需要幾周到幾個月的時間，成本在數(shù)十萬美元。一個可能的方向是研發(fā)針對同類癌癥患者共有的新抗原的疫苗，這增加了“現(xiàn)成”疫苗的希望，許多人可以使用這種疫苗，而無需漫長的個性化過程。

另一個問題是，疫苗是否與其他治療方法結(jié)合使用效果最好？去年年底公布的一項試驗結(jié)果顯示，美國默克公司和德國莫德納公司研發(fā)的一種疫苗與一種名為可瑞達（一種基于免疫檢查點抑制劑的藥物）的免疫療法一同用于晚期黑色素瘤患者，成功使患者復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險低于單獨使用該藥物的患者。

目前還不清楚疫苗在治療周期的哪個階段最有用——治療早期癌癥，幫助晚期患者，還是避免人們患癌。大多數(shù)正在進行的試驗涉及晚期癌癥患者或緩解期患者，但吳認為疫苗可能對早期患者更有效。

盡管有很多未知因素，但對于一些參與這些早期癌癥疫苗試驗的人來說，結(jié)果已經(jīng)改變了他們的生活。芭芭拉·布里格姆去年參與了百歐恩泰公司的胰腺癌個性化疫苗試驗，她說：“我非常感激我能獲準(zhǔn)接種?！彼靡钥吹剿畲蟮膶O子從大學(xué)畢業(yè)——她曾以為自己活不到這一刻。她說：“這個機會和時機太完美了。它幫助了我，我希望它能幫助其他人。”

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