張碩 于成華

妊娠期高血壓疾病是妊娠與血壓升高并存的一組疾病,國(guó)內(nèi)的發(fā)生率約為5%～12%[1]。子癇前期是妊娠期高血壓疾病最嚴(yán)重的狀態(tài),其基本病理生理學(xué)改變是全身小血管痙攣和血管內(nèi)皮損傷,易出現(xiàn)多器官受累,尤其以腎臟損傷最為明顯[2]。腎臟小動(dòng)脈受到影響時(shí)使腎臟血流灌注降低,腎小球?yàn)V過(guò)能力下降,腎臟基底膜細(xì)胞受損,血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞使血管通透性增加,進(jìn)而出現(xiàn)蛋白尿。尿蛋白既是子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[3],也是臨床治療的重要參考指標(biāo)。目前24 h尿蛋白定量仍為尿蛋白定量的金標(biāo)準(zhǔn),但其采集過(guò)程時(shí)間長(zhǎng),樣本的保存和處理繁復(fù)易受影響,臨床醫(yī)生無(wú)法在第一時(shí)間得到結(jié)果進(jìn)而給予臨床指導(dǎo)。尿微量白蛋白肌酐比值(urinary albumin-creatinine ratio, UACR)是腎臟早期損傷的靈敏指標(biāo)[4],但尚缺乏UACR與子癇前期母兒預(yù)后相關(guān)性的研究。因此,本研究擬通過(guò)分析子癇前期孕婦中UACR水平的變化及與24 h尿蛋白定量的關(guān)系,同時(shí)探討UACR與子癇前期孕婦母兒預(yù)后之間的相關(guān)性,以期為判斷子癇前期母兒不良預(yù)后找到新的預(yù)測(cè)標(biāo)志。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:收集2018年1月—2020年6月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院產(chǎn)科住院分娩的子癇前期產(chǎn)婦共563例,子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)人民衛(wèi)生出版社第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)包括妊娠合并甲狀腺功能異常、妊娠期糖尿病、慢性腎炎合并妊娠、妊娠期急性泌尿系感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性高血壓合并妊娠,排除后信息完整者共130例,其中重度子癇前期者113例。同時(shí)選取同期住院分娩的無(wú)妊娠期合并癥及并發(fā)癥的健康孕婦290例作為對(duì)照組。本研究經(jīng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021PS381K),孕婦自愿入組并均簽署知情同意書(shū)。

2.一般資料:回顧性分析孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次、分娩孕周及子癇前期發(fā)病孕周。新生兒情況包括出生體重、出生身長(zhǎng)、Apgar評(píng)分。生化指標(biāo)包括24 h尿蛋白定量、隨機(jī)UACR值及腎功能指標(biāo)(尿素、尿酸、血清肌酐、血清胱抑素C)。

記錄子癇前期孕婦出現(xiàn)威脅母兒生命的妊娠結(jié)局或出現(xiàn)圍產(chǎn)兒死亡等不良預(yù)后。在納入病例中,孕婦實(shí)際發(fā)生的不良預(yù)后包括HELLP綜合征、胎盤(pán)早剝,由于低蛋白血癥導(dǎo)致的心包積液、胸腔積液、腹腔積液,由于子癇前期導(dǎo)致的羊水過(guò)少。圍產(chǎn)兒實(shí)際發(fā)生的不良預(yù)后包括胎兒生長(zhǎng)受限、醫(yī)源性早產(chǎn)或引產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡、新生兒窘迫。孕婦及圍產(chǎn)兒其一出現(xiàn)不良預(yù)后即納入發(fā)生不良預(yù)后統(tǒng)計(jì)中。

腎功能損傷診斷按照第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[1]標(biāo)準(zhǔn):血肌酐水平大于1.1 mg/dL或?yàn)檎Ｖ?倍以上。

3.樣本留取及檢測(cè)方法:所有研究對(duì)象于入院分娩前留取尿液標(biāo)本。24 h尿蛋白定量留取及測(cè)定方法:排空膀胱后,于晨6時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)至次日晨6時(shí)留取24 h尿液,將所有尿液留置至同一清潔桶內(nèi),記錄24 h尿液總量,混勻尿液取10 mL送檢測(cè)定24 h尿蛋白定量。每次留取尿液樣本時(shí)均需清潔外陰。24 h尿蛋白定量采用雅培CI16200檢測(cè)儀使用比色法進(jìn)行測(cè)定。UACR留取及測(cè)定方法:隨機(jī)留取清潔中段尿5 mL送檢,進(jìn)行離心后去上清液,使用貝克曼Immage800通過(guò)散射免疫比濁法進(jìn)行UACR檢測(cè)。抽取空腹靜脈血5 mL,采用日立7100全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿素、尿酸、血清肌酐及血清胱抑素C。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用 IBM SPSS Statistics 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。定量資料符合正態(tài)分布以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布以中位數(shù)M(第25百分位數(shù)P25, 第75百分位數(shù)P75)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。定性資料采用卡方檢驗(yàn)。UACR值與24 h尿蛋白定量之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)系數(shù)法進(jìn)行檢驗(yàn),各生化指標(biāo)、發(fā)生腎功能損傷與發(fā)生不良預(yù)后之間相關(guān)性采用Spearman相關(guān)法進(jìn)行檢驗(yàn)。采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic, ROC)作為UACR對(duì)發(fā)生不良預(yù)后的評(píng)估,約登指數(shù)=特異度+敏感度-1,取約登指數(shù)最大值作為確定發(fā)生不良預(yù)后的UACR的最佳診斷界值。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.正常組與子癇前期組孕婦一般情況、UACR檢測(cè)結(jié)果、新生兒情況及兩組不良預(yù)后發(fā)生的比較:兩組孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。子癇前期組分娩孕周明顯早于正常組,UACR結(jié)果高于正常組,新生兒出生體重、身長(zhǎng)及Apgar評(píng)分低于正常組,不良預(yù)后的發(fā)生率明顯高于正常組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 正常組與子癇前期組一般情況、UACR值、新生兒情況及預(yù)后情況比較

2.子癇前期組孕婦及圍產(chǎn)兒不良預(yù)后發(fā)生時(shí)各生化指標(biāo)比較:當(dāng)子癇前期孕婦發(fā)生不良預(yù)后時(shí),除羊水過(guò)少外各生化指標(biāo)高于未發(fā)生不良預(yù)后,其中發(fā)生胎盤(pán)早剝時(shí),UACR、尿素及尿酸水平升高,與未發(fā)生相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;發(fā)生HELLP時(shí),UACR、血清胱抑素C、24 h尿蛋白定量的升高,與未發(fā)生相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;發(fā)生低蛋白血癥所致積液時(shí),UACR、尿素、尿酸、血清肌酐及24 h尿蛋白定量的升高,與未發(fā)生相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)子癇前期孕婦分娩的新生兒出現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限、醫(yī)源性早產(chǎn)/引產(chǎn)時(shí),與未發(fā)生相比,各生化指標(biāo)水平均升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 根據(jù)孕婦及圍產(chǎn)兒預(yù)后情況比較子癇前期組各生化指標(biāo)

3.子癇前期組孕婦UACR值與24 h尿蛋白定量的相關(guān)性分析及UACR、發(fā)生腎功能損傷與孕婦和圍產(chǎn)兒發(fā)生不良預(yù)后的關(guān)系:UACR與24 h尿蛋白定量呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)(r)=0.83(見(jiàn)圖1)。子癇前期時(shí),UACR與發(fā)生不良預(yù)后間呈正相關(guān) (P<0.001),UACR與不良預(yù)后的發(fā)生之間的相關(guān)系數(shù)為0.52,與孕婦發(fā)生不良預(yù)后之間的相關(guān)系數(shù)為0.46,與圍產(chǎn)兒發(fā)生不良預(yù)后之間的相關(guān)系數(shù)為0.55。發(fā)生腎功能損傷與發(fā)生不良預(yù)后間呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為0.42 (P=0.02)。

圖1 子癇前期組UACR與24 h尿蛋白定量相關(guān)性分析

4.UACR對(duì)子癇前期組不良預(yù)后判定的ROC曲線及最佳截?cái)嘀?以子癇前期孕婦發(fā)生不良預(yù)后為判定標(biāo)準(zhǔn),對(duì)UACR水平進(jìn)行ROC曲線評(píng)估,其ROC曲線下面積為0.85(見(jiàn)圖2), UACR的最佳診斷界值為584.8 mg/g,約登指數(shù)為0.61。

圖2 UACR對(duì)子癇前期組不良預(yù)后發(fā)生預(yù)測(cè)的ROC曲線

討論

子癇前期是妊娠期特有疾病,是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒發(fā)病甚至死亡等不良預(yù)后的主要原因之一,因此,子癇前期的預(yù)防,及時(shí)有效地評(píng)估病情并進(jìn)行干預(yù)意義重大。

由于全身小血管痙攣和血管內(nèi)皮損傷,使腎臟成為子癇前期孕婦受影響的重要臟器之一[5-6]。子癇前期時(shí),腎血流量下降,腎臟灌注減少,腎臟入球小動(dòng)脈阻力增大,腎小球?yàn)V過(guò)功能降低[7-8],腎臟功能指標(biāo)發(fā)生改變并出現(xiàn)了尿蛋白。

血清肌酐、尿素、尿酸和血清胱抑素C均是臨床上評(píng)估腎功能的經(jīng)典指標(biāo)。其中血清肌酐和尿素易受年齡、飲食等多種因素的影響,并不是反映腎功能的敏感指標(biāo)。關(guān)于尿酸可以預(yù)測(cè)子癇前期的這一觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議[9],但已有研究證實(shí)尿酸水平與子癇前期的嚴(yán)重程度之間呈正相關(guān)[10],不過(guò)尚沒(méi)有確鑿證據(jù)能夠表明尿酸能夠預(yù)測(cè)子癇前期母兒不良預(yù)后[11]。當(dāng)腎小球出現(xiàn)輕微損傷時(shí),血清胱抑素C即可發(fā)生改變,可于血清肌酐改變之前就出現(xiàn)明顯的升高,在妊娠晚期作為預(yù)測(cè)子癇前期的生物學(xué)標(biāo)志物時(shí)其敏感性為85%,特異性為84%[12]。在本研究中,除子癇前期孕婦出現(xiàn)羊水過(guò)少、死產(chǎn)及新生兒死亡外,發(fā)生其他不良預(yù)后時(shí)腎功能相關(guān)指標(biāo)均明顯升高。

除了腎功能指標(biāo)的改變外,尿蛋白也與子癇前期的發(fā)生發(fā)展相輔相成。從各國(guó)及中國(guó)不同時(shí)期發(fā)布的《妊娠期高血壓疾病診治指南》[3,13-14]中,尿蛋白存在的臨床意義有所改變,尿蛋白與子癇前期母兒預(yù)后相關(guān)性的問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議性。本研究發(fā)現(xiàn),在子癇前期孕婦中,當(dāng)母兒發(fā)生不良預(yù)后時(shí),UACR與24 h尿蛋白定量相比更容易出現(xiàn)差異性升高。UACR通過(guò)尿微量白蛋白與尿肌酐進(jìn)行對(duì)比,測(cè)定結(jié)果更為穩(wěn)定,可避免濃度和時(shí)間對(duì)結(jié)果的影響,能夠反映腎臟一天內(nèi)的累積排泄量,是檢測(cè)尿蛋白排泄情況的有效檢測(cè)指標(biāo)[15]。UACR與24 h尿蛋白定量相比操作更加便捷,與隨機(jī)尿常規(guī)相比能夠避免因標(biāo)本留取不當(dāng)帶來(lái)的假陽(yáng)性結(jié)果,因此,UACR對(duì)于疾病的監(jiān)測(cè)及早期干預(yù)更有積極的臨床指導(dǎo)意義。

與本研究結(jié)果相一致,已有研究顯示子癇前期孕婦UACR水平高于正常孕婦[16-18],且在正常妊娠及子癇前期孕婦中隨機(jī)UACR與24 h尿蛋白定量結(jié)果之間有良好的相關(guān)性[19-20]。此外, UACR還被認(rèn)為可以作為子癇前期前瞻性的預(yù)測(cè)方法,Gupta等[17]發(fā)現(xiàn)在妊娠17～20周,當(dāng)UACR>9.8 mg/g時(shí)預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生的敏感性為67%,特異性為76%;Mishra 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)在妊娠20～28周,當(dāng)UACR≥35.5 mg/mmol時(shí)可以在出現(xiàn)臨床癥狀前預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生,其敏感性和特異性分別為87.5%和96.3%。同時(shí),對(duì)于UACR作為子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)的最佳診斷界值尚有諸多探討[22-24]。因此,UACR同24 h尿蛋白定量相比,可作為子癇前期病情的評(píng)估的參考指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)子癇前期孕婦發(fā)生不良預(yù)后時(shí),UACR水平明顯升高,同時(shí)UACR與不良預(yù)后的發(fā)生之間存在正相關(guān)性,提示UACR與孕婦、圍產(chǎn)兒不良預(yù)后的發(fā)生密切相關(guān),Geneen等[16]發(fā)表的系統(tǒng)綜述同樣支持這一結(jié)論; Sachan等[19]發(fā)現(xiàn)UACR水平顯著升高時(shí),低出生體重兒、胎死宮內(nèi)、低Apgar評(píng)分、新生兒送重癥監(jiān)護(hù)的發(fā)生率明顯升高;劉華等的研究[18]中將子癇前期孕婦按UACR中位數(shù)(74.12 mg/mmol)分組后發(fā)現(xiàn),高UACR組胎盤(pán)早剝 、早產(chǎn)或引產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限發(fā)生率明顯升高,同時(shí)新生兒送重癥監(jiān)護(hù)新生兒窒息及低Apgar評(píng)分的發(fā)生率也明顯升高。本研究更為全面的對(duì)孕婦及圍產(chǎn)兒的不良預(yù)后情況進(jìn)行了整理,將584.8 mg/g作為評(píng)估子癇前期不良預(yù)后發(fā)生的最佳UACR診斷界值,在國(guó)內(nèi)外尚無(wú)報(bào)道。在臨床工作中,的確會(huì)發(fā)現(xiàn)部分子癇前期孕婦尿蛋白出現(xiàn)的時(shí)間較晚或24 h尿蛋白定量的結(jié)果與病情程度不相符,UACR作為更為敏感和便捷的指標(biāo)其閾值的確定對(duì)于子癇前期孕婦孕期的管理,病情發(fā)展的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),防范母兒不良預(yù)后的發(fā)生有積極指導(dǎo)意義。

本研究首次確定了UACR作為子癇前期不良預(yù)后的診斷界值,但作為回顧性研究也存在不足,未來(lái)仍需要進(jìn)行多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述,子癇前期孕婦UACR水平升高且與24 h尿蛋白定量顯著相關(guān),可作為母兒發(fā)生不良預(yù)后情況的有效參考指標(biāo),對(duì)子癇前期病情的評(píng)估具有積極的臨床價(jià)值。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突