傅懋林 王雙虎 鄭曉鳴 趙 晴 金潤(rùn)女 吳美娜 阮志芳

聯(lián)勤保障部隊(duì)第910醫(yī)院，福建 泉州 362000

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與腦缺血性病變的發(fā)生密切相關(guān)，一方面，管腔狹窄引起缺血性低灌注導(dǎo)致腦卒中；另一方面，斑塊脫落、潰瘍破裂繼發(fā)血栓形成可引起短暫性腦缺血發(fā)作，甚至腦卒中［1］。頸動(dòng)脈粥樣硬化容易導(dǎo)致頸動(dòng)脈血栓形成，其機(jī)制包括斑塊破裂以及管腔狹窄后局部血流動(dòng)力學(xué)改變。頸動(dòng)脈血栓雖然發(fā)病率低，但其危害極大，直接影響頸動(dòng)脈狹窄手術(shù)治療效果以及患者臨床預(yù)后。探索安全有效的頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄伴血栓形成圍手術(shù)期治療方案，對(duì)減少此類患者手術(shù)并發(fā)癥及臨床轉(zhuǎn)歸具有至關(guān)重要的作用。本文探討在頸動(dòng)脈粥樣硬化極重度狹窄伴血栓形成行支架置入術(shù)前采用替羅非班進(jìn)行預(yù)處理的臨床效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2012-06—2022-06 聯(lián)勤保障部隊(duì)第910 醫(yī)院收治的頸動(dòng)脈粥樣硬化極重度狹窄伴原位血栓形成患者34 例，經(jīng)頭頸部計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）檢查或全腦數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）確診，均于72 h 內(nèi)行頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（carotid artery stmting，CAS）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40～80歲；（2）影像學(xué)檢查（CTA 或DSA）證實(shí)頸動(dòng)脈顱外段或顱內(nèi)段動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成伴管腔極重度狹窄，狹窄率85%～99%，狹窄處可見繼發(fā)原位血栓形成；（3）簽署手術(shù)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）責(zé)任動(dòng)脈完全閉塞，無前向血流者；（2）狹窄病因?yàn)閵A層、血管炎等非動(dòng)脈粥樣硬化病變者；（3）顱內(nèi)出血者；（4）合并出血性疾病或易出血體質(zhì)等；（5）存在抗栓禁忌證者；（6）全身多器官功能衰竭或存在介入手術(shù)禁忌證者；（7）患者或家屬拒絕介入手術(shù)；（8）臨床資料不齊全或不配合隨訪者。根據(jù)在球囊擴(kuò)張術(shù)或支架成形術(shù)前是否給予鹽酸替羅非班注射液預(yù)處理，將所有病例分為研究組15例及對(duì)照組19例，2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data of the two groups

1.2 血管狹窄率的測(cè)量頸動(dòng)脈狹窄率的測(cè)量采用北美癥狀性動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)研究協(xié)助組（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy，NASCET）狹窄測(cè)量方法［3］，狹窄程度＝（狹窄遠(yuǎn)心端正常直徑—狹窄段最窄直徑）/狹窄遠(yuǎn)心端正常直徑×100%。本研究中將極重度狹窄界定為狹窄率85%～99%。

1.3 治療方法

1.3.1 手術(shù)前準(zhǔn)備：①2 組患者術(shù)前均給予負(fù)荷量雙聯(lián)抗血小板聚集治療，阿司匹林腸溶片300 mg+氯吡格雷薄衣片300 mg 頓服，長(zhǎng)期服用抗血小板聚集藥物者可在維持原方案的基礎(chǔ)上加另一種藥物負(fù)荷量治療；②研究組患者在導(dǎo)引導(dǎo)管到位后，在狹窄近端經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管在動(dòng)脈給予鹽酸替羅非班注射液0.5 mg，維持3 min，并給予鹽酸替羅非班注射液0.5 mg/h 靜脈泵入維持24 h 后橋接為雙聯(lián)抗血小板聚集治療，觀察15～30 min 后進(jìn)行支架成形術(shù)；③他汀穩(wěn)定斑塊治療：阿托伐他汀鈣薄衣片20 mg，qn；④保護(hù)胃黏膜：瑞巴派特片，0.1 g/次，3次/d。

1.3.2 介入治療

1.3.2.1 頸總動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段支架成形術(shù)方法：所有手術(shù)均在局麻下進(jìn)行，選擇股動(dòng)脈穿刺置入8F 動(dòng)脈鞘，8F 導(dǎo)引導(dǎo)管輸送至狹窄近端頸總動(dòng)脈固定，釋放NAV6 保護(hù)傘（美國(guó)，雅培公司）至頸內(nèi)動(dòng)脈C1 段遠(yuǎn)端，予Viatrac 球囊（美國(guó)，雅培公司）在頸動(dòng)脈狹窄處預(yù)擴(kuò)張，若造影可見局部血栓形成者，球囊擴(kuò)張后先將導(dǎo)引導(dǎo)管推送至狹窄處下方，邊撤球囊壓力邊經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管進(jìn)行回抽血栓，將Acculink 支架（美國(guó)，雅培公司）在狹窄處釋放。支架成形術(shù)后頸動(dòng)脈狹窄率仍達(dá)50%以上者，可給予球囊后擴(kuò)張?zhí)幚?。頸總動(dòng)脈近端病變根據(jù)近端導(dǎo)引導(dǎo)管錨定段情況酌情選用球囊擴(kuò)張支架。

1.3.2.2 頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段支架成形術(shù)方法：所有手術(shù)均在局麻下進(jìn)行，導(dǎo)引導(dǎo)管輸送至頸內(nèi)動(dòng)脈C1 段固定，根據(jù)血管路徑情況必要時(shí)可選擇中間導(dǎo)管增加支撐，Synchro微導(dǎo)絲（美國(guó)，Stryker公司）小心通過狹窄處，判定導(dǎo)絲遠(yuǎn)端在血管真腔后，予Maverick2 球囊（美國(guó)，波士頓科學(xué)公司）進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，置入Firebird2球囊擴(kuò)張支架（上海，微創(chuàng)科技公司）。

1.3.3 圍手術(shù)期治療：①雙聯(lián)抗血小板聚集治療持續(xù)3 個(gè)月后改為阿司匹林腸溶片0.1 g/d單藥抗血小板聚集長(zhǎng)期維持治療，所有患者根據(jù)藥物基因檢測(cè)結(jié)果調(diào)整抗血小板聚集藥物；②他汀穩(wěn)定斑塊治療：阿托伐他汀鈣薄衣片20 mg，qn；③保護(hù)胃黏膜：瑞巴派特片，0.1 g/次，3次/d；④危險(xiǎn)因素干預(yù)：控制血壓、血糖、禁煙忌酒、清淡飲食；⑤存在神經(jīng)功能缺損癥狀者根據(jù)情況進(jìn)行功能康復(fù)訓(xùn)練；⑥隨訪過程中出現(xiàn)新發(fā)卒中或相關(guān)并發(fā)癥者，進(jìn)行相應(yīng)處置。

1.4 臨床資料收集（1）記錄2 組患者術(shù)前頸動(dòng)脈狹窄部位、狹窄率及血栓部位；（2）原位血栓長(zhǎng)度：研究組包括治療前及使用替羅非班后15～30 min 的血栓長(zhǎng)度記錄；（3）記錄責(zé)任血管新發(fā)缺血性腦卒中事件情況：包括腦梗死及短暫性腦缺血發(fā)作，以出現(xiàn)臨床癥狀為判定標(biāo)準(zhǔn)，并排除出血、高灌注腦病等非缺血因素，分別記錄以下時(shí)間段：①術(shù)中即刻；②術(shù)后24 h內(nèi)；③隨訪期間；（4）術(shù)后1周復(fù)查頭顱核磁共振成像（MRI）檢查，觀察是否出現(xiàn)責(zé)任血管供血區(qū)域的新發(fā)梗死灶；（5）記錄2 組患者近期（術(shù)中及術(shù)后2周內(nèi)）手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，包括栓子脫落堵塞保護(hù)傘、血栓逃逸堵塞遠(yuǎn)端血管、支架內(nèi)血栓形成、血管再閉塞、高灌注腦病、癥狀性顱內(nèi)出血等；（6）記錄2 組患者遠(yuǎn)期（2 周以上）并發(fā)癥發(fā)生率，包括支架內(nèi)血栓形成、血管再閉塞、高灌注腦病、癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血、死亡等；（7）記錄所有患者3 個(gè)月后的 改 良Rankin 評(píng) 分 量 表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分。隨訪3個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，本次研究總樣本數(shù)＜40，2組患者間率或構(gòu)成比的比較采用Fisher 精確檢驗(yàn)，2 組患者間均值的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療效果比較研究組患者經(jīng)替羅非班預(yù)處理后觀察15～30 min，復(fù)查DSA 情況：血栓消失6 例（40.00%），血栓縮小5 例（33.33%），無變化4例（26.67%）。2 組患者術(shù)后殘余狹窄率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組患者責(zé)任血管缺血性腦卒中事件比較Table 2 Comparison of responsible vessel ischemic stroke events in two groups of patients

2.2 2 組患者責(zé)任血管缺血性腦卒中事件比較研究組1例患者新發(fā)急性腦梗死，表現(xiàn)為失語和責(zé)任血管對(duì)側(cè)偏癱，狹窄程度嚴(yán)重，血栓長(zhǎng)度大，經(jīng)替羅非班預(yù)處理后血栓消除不明顯，發(fā)作時(shí)間為術(shù)后即刻。對(duì)照組共8 例患者出現(xiàn)臨床事件，包括5 例急性腦梗死及3 例短暫性腦缺血發(fā)作。研究組出現(xiàn)臨床事件率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后1周常規(guī)復(fù)查頭顱MRI平掃檢查，研究組發(fā)現(xiàn)責(zé)任血管供血區(qū)新發(fā)梗死灶1例，對(duì)照組發(fā)現(xiàn)責(zé)任血管供血區(qū)新發(fā)梗死灶8例，均為點(diǎn)狀或斑片狀梗死灶。研究組影像新發(fā)梗死比例顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 2 組患者近期（術(shù)中及術(shù)后2周內(nèi)）手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較研究組1例出現(xiàn)術(shù)中保護(hù)傘堵塞，并出現(xiàn)偏癱、失語等癥狀，收傘后癥狀未完全緩解。研究組所有患者未發(fā)生術(shù)中血栓逃逸堵塞遠(yuǎn)端血管、支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥，對(duì)照組患者中2 例術(shù)中行球囊擴(kuò)張后出現(xiàn)栓子前移堵塞保護(hù)傘，其中1例中行球囊擴(kuò)張后出現(xiàn)栓子前移堵塞保護(hù)傘，其中1例堵傘后前向血流完全阻斷，患者出現(xiàn)意識(shí)模糊、煩躁等癥狀，立即給予支架置入及回收保護(hù)傘后，血流恢復(fù)，患者癥狀緩解。對(duì)照組出現(xiàn)1例血栓逃逸栓塞大腦中動(dòng)脈分支，經(jīng)支架取栓補(bǔ)救治療后血管再通，但出現(xiàn)失語及偏癱表現(xiàn)。2 組患者近期手術(shù)并發(fā)癥單項(xiàng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但并發(fā)癥總發(fā)生率比較研究組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 組患者均未出現(xiàn)血管再閉塞、高灌注腦病、癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血等并發(fā)癥及死亡事件。見表3。

表3 2組患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥比較 ［n（%）］Table 3 Comparison of operation-related complications between the two groups ［n（%）］

2.4 2組患者遠(yuǎn)期（2周以上）并發(fā)癥發(fā)生率比較2周以上至隨訪期間，研究組中未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成，對(duì)照組中1 例患者3 個(gè)月后返院復(fù)查CTA 時(shí)發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成，無相應(yīng)臨床癥狀。2組患者均未出現(xiàn)血管再閉塞、高灌注腦病、癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血及死亡病例，遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.5 2 組患者治療3 個(gè)月臨床預(yù)后對(duì)比研究組患者3個(gè)月后mRS評(píng)分（0.47±0.834）分，明顯優(yōu)于對(duì)照組（1.68±1.204）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝-3.331，P＝0.002）。

2.6 典型病例患者 男，66 歲，長(zhǎng)期酗酒史，左側(cè)肢體偏癱、失語2 d 入院，頭顱核磁共振檢查提示右側(cè)基底節(jié)區(qū)急性腦梗死，彩超提示右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成伴重度狹窄，DSA 提示右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始部重度狹窄，遠(yuǎn)端繼發(fā)原位血栓形成，保護(hù)傘下予鹽酸替羅非班注射液0.5 mg 動(dòng)脈注射，并給予鹽酸替羅非班注射液0.5 mg/h，觀察20 min 后，血栓明顯縮小，經(jīng)球囊擴(kuò)張及支架置入術(shù)后血管成形良好。術(shù)中未出現(xiàn)栓子逃逸，術(shù)后復(fù)查影像無新發(fā)腦梗死。見圖1。

圖1 典型病例數(shù)字減影血管造影圖像Figure 1 DSA images of typical cases

3 討論

頸動(dòng)脈血栓是由于各種原因?qū)е卵喊l(fā)生凝固或血液中的某些有形成分相互黏集，在頸動(dòng)脈中形成的一種固體質(zhì)塊［2］。頸動(dòng)脈血栓尤其是附壁血栓極易脫落從而引起腦栓塞，頸動(dòng)脈血栓是缺血性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。既往普遍認(rèn)為隨著頸動(dòng)脈狹窄率的增加，遠(yuǎn)端血管的血流低灌注是導(dǎo)致缺血性卒中的主要發(fā)病機(jī)制，但隨后研究認(rèn)為頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊和狹窄率同樣是缺血性卒中的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)引起重視［4-10］，因斑塊內(nèi)潰瘍形成、出血、破裂等因素導(dǎo)致頸動(dòng)脈原位血栓形成，除了局部血管管腔狹窄加重甚至閉塞導(dǎo)致遠(yuǎn)端低灌注外，因栓子脫落引起的遠(yuǎn)端動(dòng)脈栓塞最終導(dǎo)致相應(yīng)腦組織缺血性損害亦是重要發(fā)病機(jī)制。Chen等［11］對(duì)顱外動(dòng)脈粥樣硬化病變腦梗死的危險(xiǎn)因素、梗死模式以及長(zhǎng)期預(yù)后進(jìn)行了一項(xiàng)較大樣本的前瞻性研究，結(jié)果表明動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞是頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段病變（病變狹窄程度為50%～99%或閉塞）所致腦梗死最常見的發(fā)病機(jī)制，血液動(dòng)力學(xué)所致低灌注僅13.5%。有學(xué)者認(rèn)為頸內(nèi)動(dòng)脈靠近頸總動(dòng)脈分叉處的血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)陬i動(dòng)脈血栓形成的過程中扮演一個(gè)重要的角色，推測(cè)局部渦流等血流動(dòng)力學(xué)的改變可能增加血栓形成的概率［7］。頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄85%～99%患者由于局部血流緩慢、淤滯、渦流等血流動(dòng)力學(xué)改變，對(duì)比低中度狹窄患者更容易導(dǎo)致局部原位血栓形成。此類病人因動(dòng)脈管腔的極嚴(yán)重狹窄往往前向血流緩慢，血栓趨于穩(wěn)定，不易向遠(yuǎn)端逃逸，但一旦開通近端狹窄，突然恢復(fù)的前向血流容易導(dǎo)致血栓脫落、栓塞。頸動(dòng)脈完全閉塞的患者雖更易形成腔內(nèi)血栓，但因其無前向血流，反而栓塞風(fēng)險(xiǎn)大幅度降低，故頸動(dòng)脈粥樣硬化極重度狹窄伴血栓形成患者更應(yīng)引起重視。

頸動(dòng)脈血栓患者的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和更差的結(jié)局使部分研究者更傾向于及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療，但研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈血栓患者早期即進(jìn)行手術(shù)治療往往會(huì)導(dǎo)致更高的圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（12%∶6%）［12］。栓子脫落可發(fā)生在血管成形術(shù)的任何階段，包括手術(shù)器械經(jīng)過斑塊以及球囊擴(kuò)張、支架釋放還有遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的收回等過程中［13］。血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa 受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，其拮抗劑可通過占據(jù)受體的結(jié)合位點(diǎn)，使之不能與黏附蛋白相結(jié)合，從而特異且快速地抑制血小板聚集［14］。目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最主要的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是替羅非班，已廣泛應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary interventions，PCI）［15-17］及顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞手術(shù)急性血栓形成患者［18-23］，也被應(yīng)用于急性腦梗死急性期救治中，癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄介入治療圍手術(shù)期也可選擇性應(yīng)用GPI 減少操作所致的血栓栓塞并發(fā)癥［24-25］。研究顯示在術(shù)前口服雙聯(lián)抗血小板藥物治療和術(shù)中抗凝治療的基礎(chǔ)上，術(shù)中靜滴替羅非班［0.15 μg/（kg·min），并持續(xù)36 h］可明顯提高支架置入術(shù)治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的臨床療效，改善術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，腦出血發(fā)生率與未使用替羅非班患者無顯著性差異［12］。目前關(guān)于頸動(dòng)脈狹窄血管內(nèi)治療術(shù)中使用包括替羅非班在內(nèi)的GPI的研究有限，且有效性和安全性方面結(jié)果也不一致［26-28］。Song等［29］在頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄放置支架后因血栓形成引起頸動(dòng)脈再閉塞，使用纖溶藥物效果不理想后，在頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班血栓很快溶解，血管再通，病人未發(fā)生顱內(nèi)出血。

本研究在頸動(dòng)脈粥樣硬化極重度狹窄伴血栓形成患者行CAS 治療時(shí)先進(jìn)行替羅非班預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)替羅非班預(yù)處理后觀察15～30 min，復(fù)查DSA顯示血栓消失6例（40.0%），血栓縮小5例（33.33%），無變化4 例（26.67%），其中血栓消失多見于血栓較小者，無變化者多見于狹窄程度較重（如次全閉塞）以及血栓長(zhǎng)度大者。研究組中1 例患者出現(xiàn)新發(fā)腦梗死（術(shù)中堵傘），表現(xiàn)為失語和責(zé)任血管對(duì)側(cè)偏癱，為狹窄程度嚴(yán)重（95%）、血栓長(zhǎng)度大（20 mm），經(jīng)替羅非班預(yù)處理后血栓消除不明顯者，發(fā)作時(shí)間分布上分別術(shù)后即刻。提示若術(shù)前評(píng)估狹窄程度嚴(yán)重、前向血流緩慢、血栓長(zhǎng)度較大者血栓清除較困難，仍存在較大血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，可嘗試延長(zhǎng)替羅非班注射液用藥時(shí)間（24～72 h）或其他方案強(qiáng)化抗栓治療（雙抗和/或抗凝2 周左右）等方式。2 組患者近期手術(shù)并發(fā)癥單項(xiàng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但并發(fā)癥總發(fā)生率比較研究組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。2組患者近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥對(duì)比可見，進(jìn)行替羅非班預(yù)處理后可有效降低血栓逃逸、支架內(nèi)血栓形成等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，且并不額外增加出血、再灌注損傷、死亡等風(fēng)險(xiǎn)。隨訪3個(gè)月后對(duì)比mRS評(píng)分可見研究組顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示替羅非班預(yù)處理有助于提高此類患者遠(yuǎn)期預(yù)后，安全有效。本研究因樣本量較小，且未對(duì)替羅非班不同劑量及用藥時(shí)間進(jìn)行分組研究以探討其對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化極重度狹窄原位血栓的影響，有待今后進(jìn)一步完善。