崔繼婷,田艷珍,宋凌慧

心力衰竭為多種心血管疾病終末階段,臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、體液潴留等,患者預(yù)后較差,再入院率及病死率均較高[1-3]。因此,早期評價心力衰竭患者預(yù)后,識別預(yù)后不良高危患者尤為關(guān)鍵?，F(xiàn)階段,臨床認(rèn)為心力衰竭患者病理變化為心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)變化致使神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活,誘導(dǎo)活性細(xì)胞因子大量釋放,導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷,引起心肌重構(gòu)[4-5]。腦鈉肽(BNP)通常由心室肌細(xì)胞分泌,其作為一種降低醛固酮、擴(kuò)張血管的神經(jīng)激素,當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)心功能不全時,心室肌會出現(xiàn)相應(yīng)擴(kuò)張,大量合成、分泌BNP[6]。隨著臨床研究的不斷深入,有學(xué)者指出,外周血BNP水平升高參與心肌細(xì)胞纖維化發(fā)展,而心肌細(xì)胞纖維化與心肌重構(gòu)密切相關(guān)[7]。金屬蛋白酶組織抑制因子-4(TIMP-4)可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶激活,調(diào)控心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解,抑制心肌重構(gòu)[8-9]。既往關(guān)于心力衰竭患者外周血BNP、TIMP-4的研究較多,但關(guān)于二者間是否存在交互作用的研究較少。本研究檢測心力衰竭患者外周血BNP、TIMP-4,探究其交互作用對預(yù)后不良的影響,旨在為疾病診療提供新靶點、新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2022年10月張家口市第一醫(yī)院200例心力衰竭作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn):符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];年齡>18歲;臨床資料完整,且可配合完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):納入研究前4周內(nèi)接受心臟或非心臟手術(shù)者;伴有急性心肌梗死、急性心肌炎等其他心臟疾病者;合并腦血管、免疫或血液系統(tǒng)疾病者;伴有肝腎肺等功能不全者;因物理、化學(xué)或藥物等因素所致急性心肌損傷者;合并惡性腫瘤者。另選取同期年齡相符的體檢健康者200例作為對照組。觀察組男115例,女85例;年齡23～77(65.58±10.27)歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～26(23.47±2.56)kg/m2。對照組男120例,女80例;年齡20～80(66.14±11.09)歲;BMI 18～27(24.12±2.75)kg/m2。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)張家口市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(審批號:2023183),且患者均簽署本研究知情同意書。

1.2 研究方法

納入研究者均于入院當(dāng)日抽取空腹肘靜脈血5 mL,離心參數(shù):速率3 500 r/min,半徑16.5 cm,時間10 min,分離血清待檢;采用美國Abcam公司提供試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附試驗測定BNP,上海艾博抗貿(mào)易有限公司提供試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附試驗測定TIMP-4;儀器均為Bio-TeK全波長酶標(biāo)儀,操作嚴(yán)格遵循儀器及試劑盒說明書。所有患者隨訪6個月,以主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生為終點事件,其中發(fā)生MACE判定為預(yù)后不良,未發(fā)生MACE判定為預(yù)后良好。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組外周血BNP、TIMP-4水平

觀察組外周血BNP水平較對照組高,TIMP-4水平較對照組低(P<0.05)。見圖1。

BNP為腦鈉肽,TIMP-4為金屬蛋白酶組織抑制因子-4;觀察組為心力衰竭患者,對照組為體檢健康者;與對照組比較,①P<0.05。

2.2 BNP、TIMP-4對心力衰竭發(fā)病風(fēng)險的影響

外周血BNP、TIMP-4臨界值分別為152.04 pg/mL、5 312.98 ng/mL。外周血BNP、TIMP-4高水平患者心力衰竭發(fā)病風(fēng)險低水平患者3.348、0.409倍。見表1。

表1 心力衰竭患者和體檢健康者BNP、TIMP-4對心力衰竭發(fā)病風(fēng)險的影響

2.3 不同預(yù)后患者臨床資料及外周血BNP、TIMP-4水平

200例均完成6個月隨訪,其中62例發(fā)生MACE。預(yù)后不良患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、TIMP-4水平較預(yù)后良好患者低,年齡、BNP較預(yù)后良好患者高(P<0.01)。見表2。

表2 不同預(yù)后心力衰竭患者臨床資料及外周血BNP、TIMP-4水平比較

2.4 心力衰竭預(yù)后影響因素分析

以心力衰竭患者預(yù)后為因變量(預(yù)后良好=0,預(yù)后不良=1),年齡、LVEF及外周血BNP、TIMP-4作為連續(xù)自變量,納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示LVEF及外周血BNP、TIMP-4水平為心力衰竭患者預(yù)后影響因素(P<0.01)。見表3。

表3 心力衰竭患者預(yù)后影響因素分析

2.5 外周血BNP、TIMP-4交互作用對心力衰竭患者預(yù)后不良的相乘交互作用

以心力衰竭預(yù)后不良為因變量,將BNP、TIMP-4及BNP與TIMP-4乘積作為自變量納入多因素Logistic回歸方程,構(gòu)建模型1、模型2。校正混雜因素后發(fā)現(xiàn),BNP、TIMP-4對心力衰竭預(yù)后不良有影響(P<0.01);BNP與TIMP-4間并無相乘交互效應(yīng)(P>0.05)。見表4。

2.6 外周血BNP、TIMP-4交互作用對心力衰竭預(yù)后不良的相加交互作用

以外周血BNP≥平均值、TIMP-4<平均值為暴露,反之為非暴露。BNP與TIMP-4同時暴露的協(xié)同效應(yīng)是單純暴露產(chǎn)生效應(yīng)的1.672倍,且二者同時暴露時預(yù)后不良風(fēng)險中有32.44%歸因于二者協(xié)同作用。見表5。

表5 外周血BNP、TIMP-4交互作用對心力衰竭預(yù)后不良的相加交互作用

2.7 外周血BNP、TIMP-4對心力衰竭預(yù)后的預(yù)測價值

ROC曲線分析可知,外周血BNP、TIMP-4預(yù)測心力衰竭預(yù)后不良的曲線下面積(AUC)分別為0.716、0.751,建立外周血BNP、TIMP-4聯(lián)合預(yù)測的多因素Logistic回歸分析模型,結(jié)果顯示外周血BNP、TIMP-4聯(lián)合預(yù)測心力衰竭預(yù)后不良的ROC AUC為0.929,進(jìn)一步對各預(yù)測方案預(yù)測價值比較顯示,外周血BNP、TIMP-4聯(lián)合預(yù)測的AUC明顯較單獨指標(biāo)高(P<0.05)。見圖2,表6。

BNP為腦鈉肽,TIMP-4為金屬蛋白酶組織抑制因子-4。

表6 外周血BNP、TIMP-4對心力衰竭預(yù)后的預(yù)測價值

3 討論

近年來,受人口老齡化趨勢發(fā)展、生活水平提高及膳食結(jié)構(gòu)變化等因素影響,心力衰竭患病人數(shù)不斷攀高,加之較高的再入院率及病死率[11-12],目前已成為嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。因此,尋找可靠標(biāo)志物準(zhǔn)確評估心力衰竭病情,預(yù)測患者預(yù)后不良風(fēng)險尤為關(guān)鍵。

本研究中觀察組外周血BNP水平較對照組高,TIMP-4水平較對照組低,且進(jìn)一步研究顯示,外周血BNP、TIMP-4高水平患者心力衰竭發(fā)病風(fēng)險分別是低水平患者的3.348倍、0.409倍,提示BNP水平升高、TIMP-4水平下降與心力衰竭發(fā)生密切相關(guān)。BNP為心力衰竭定量標(biāo)志物,可誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)興奮,減輕心室壓力,同時還與呼吸困難、心室舒張壓及心肌纖維牽張等進(jìn)程有關(guān)。通常情況下,機(jī)體外周血BNP水平較低,當(dāng)出現(xiàn)心室負(fù)荷壓力增加、心室體積擴(kuò)大等病理變化時,心室肌會大量合成、分泌BNP[13-15],因此臨床可將其作為心力衰竭診斷指標(biāo)之一。TIMP-4作為特異性基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物,在機(jī)體細(xì)胞組織中廣泛存在,參與細(xì)胞外膠原基質(zhì)降解,且對細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶具有特異性抑制作用[16]。研究表明,心肌內(nèi)TIMP-4表達(dá)過低,與心肌病造成的心肌重構(gòu)分子機(jī)制有關(guān),且與心室重構(gòu)密切相關(guān)[17]。TIMP-4水平下降,可致使心肌細(xì)胞外基質(zhì)合成、降解失衡,引發(fā)心肌纖維化,造成心肌重構(gòu),進(jìn)而引發(fā)心力衰竭。

此外,本研究還顯示外周血BNP、TIMP-4均為心力衰竭患者預(yù)后獨立影響因素,提示外周血BNP、TIMP-4變化參與心力衰竭病情演變,認(rèn)為其可作為該疾病預(yù)后預(yù)測的潛在指標(biāo)。BNP主要反映心功能情況,預(yù)測心力衰竭患者預(yù)后價值有限?；诖?本研究聯(lián)合采用BNP、TIMP-4預(yù)測心力衰竭患者預(yù)后,結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測的AUC值在0.9以上,具有較高預(yù)測效能。進(jìn)一步交互作用分析顯示,BNP與TIMP-4存在交互作用,且BNP與TIMP-4同時暴露的協(xié)同效應(yīng)是單純暴露產(chǎn)生效應(yīng)的1.672倍,且二者同時暴露時,預(yù)后不良風(fēng)險中有32.44%歸因于二者協(xié)同作用,故可將二者聯(lián)合預(yù)測AUC值增加歸因于BNP與TIMP-4間交互作用。

健康狀態(tài)下,心肌細(xì)胞外基質(zhì)作為一個動態(tài)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),維持心肌結(jié)構(gòu)完整性,而心力衰竭狀態(tài)下,心肌細(xì)胞外基質(zhì)異常變化,造成心肌重構(gòu)及功能異常,心肌重構(gòu)是心力衰竭患者發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一[18-19]。細(xì)胞外基質(zhì)主要成分膠原纖維降解不當(dāng)或過度沉積可致使心肌細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)異常變化,是心肌重構(gòu)的主要原因[20]。TIMP-4屬于內(nèi)源性小分子蛋白,存在于多種組織及細(xì)胞內(nèi),其N端半胱氨酸功能區(qū)可與基質(zhì)金屬蛋白酶活性中心特異性結(jié)合,抑制基質(zhì)金屬蛋白酶結(jié)合其底物[21]。當(dāng)TIMP-4水平異常下降,心肌組織中膠原蛋白水平明顯增加,心肌細(xì)胞出現(xiàn)纖維化,致使心肌重構(gòu)進(jìn)行性加重,影響患者預(yù)后。研究指出,BNP可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),促使心肌成纖維細(xì)胞增殖,并轉(zhuǎn)化為肌纖維細(xì)胞,大量合成分泌膠原蛋白[22-23]。因此認(rèn)為BNP與TIMP-4間交互作用機(jī)制可能為機(jī)體TIMP-4水平下調(diào),心肌纖維化,細(xì)胞外基質(zhì)變化,造成心肌重構(gòu)進(jìn)行性發(fā)展,BNP在此過程中具有抗纖維化作用,在心肌重構(gòu)中充當(dāng)調(diào)節(jié)因子。

綜上,心力衰竭患者外周血BNP水平升高,TIMP-4水平下降,且二者存在交互作用,共同參與心力衰竭病情發(fā)展,與患者預(yù)后不良密切相關(guān),檢測其水平有助于臨床醫(yī)師預(yù)判患者預(yù)后不良風(fēng)險。但本研究存在一定局限性,如樣本量小、隨訪時間較短,有待日后臨床投入更多人力資源及科研經(jīng)費做進(jìn)一步研究。