郭占敏,金小樂,楊博文,韓彩玲

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)在我國(guó)40歲以上人群中患病率為13.7%,是第三大傷殘調(diào)整壽命年的重要病因,給家庭、社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān),已成為健康中國(guó)2030行動(dòng)計(jì)劃中重點(diǎn)防治疾病[1-2]。目前,慢阻肺管理目標(biāo)是預(yù)防急性發(fā)作,延緩病情進(jìn)展,提高生存質(zhì)量,所以對(duì)慢阻肺穩(wěn)定期患者的急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估意義重大[3]。在慢阻肺患者中可觀察到血尿酸(BUA)水平顯著升高,且與肺功能狀況、運(yùn)動(dòng)能力等有關(guān)[4]。纖維蛋白原(FIB)是生理性凝血過程中的關(guān)鍵蛋白,感染、膿毒癥等均可引起FIB升高。近年研究資料顯示,FIB可作為評(píng)估慢阻肺氣道進(jìn)行性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物,與肺組織損傷有關(guān)[5]。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)能反映外周血中紅細(xì)胞大小不一程度,與健康人群相比,慢阻肺患者RDW升高,并隨氣流受限程度呈遞增趨勢(shì)[6]。本研究旨在分析BUA、FIB聯(lián)合RDW預(yù)測(cè)慢阻肺急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的效能,為臨床分層管理、精準(zhǔn)治療等提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2022年1月—2023年1月我院收治的159例穩(wěn)定期慢阻肺進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn):均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[7]中診斷標(biāo)準(zhǔn);入組時(shí)處于穩(wěn)定期;能配合檢查、隨訪等;無(wú)肺結(jié)核等傳染病。排除標(biāo)準(zhǔn):合并粒細(xì)胞缺乏、淋巴瘤、肺膿腫等;長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素;合并彌漫性泛細(xì)支氣管炎;近期有大出血史、溶栓治療史;伴肺栓塞等危急重癥,心率、血壓等體征不平穩(wěn);正在進(jìn)行放化療等抗瘤治療。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(W2023042),患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1)隨訪與分組:于患者就診時(shí),登記≥3種聯(lián)系方式。入組后以門診、電話、微信等方式隨訪半年,根據(jù)是否發(fā)生急性發(fā)作分為發(fā)作組48例、未發(fā)作組111例,急性發(fā)作的診斷參考相關(guān)指南[7]。

2)基線資料收集:于就診時(shí)通過調(diào)查表形式,收集2組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別、飲酒史、吸煙史、病程、合并疾病、慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)肺功能分級(jí)、入組前半年急性加重次數(shù)、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn),以及白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血清白蛋白等指標(biāo),其中營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)采用營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002量表[8]進(jìn)行評(píng)價(jià),3分及以上為有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。

3)血液相關(guān)指標(biāo)檢測(cè):采集全部研究對(duì)象就診時(shí)靜脈血5 mL,行血常規(guī)檢測(cè),記錄白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、RWD水平;采用雙縮脲比色法檢測(cè)血清白蛋白水平,采用凝固終點(diǎn)法檢測(cè)FIB水平,采用酶法檢測(cè)BUA水平。BUA正常參考值:男性150～416 μmol/L,女性89～357 μmol/L;FIB正常參考值:2～4 g/L;RDW正常參考值:11.5%～14.5%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料、BUA、FIB、RDW比較

2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、吸煙史、病程、合并疾病、GOLD肺功能分級(jí)、入組前半年急性加重次數(shù)、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血清白蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)作組BUA、FIB、RDW高于未發(fā)作組(P<0.01)。見表1。

表1 2組慢阻肺基線資料、BUA、FIB、RDW比較

2.2 建立慢阻肺急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸方程

將慢阻肺急性發(fā)作情況(否=0,是=1)作為因變量,BUA(X1)、FIB(X2)、RDW(X3)作為自變量,對(duì)自變量進(jìn)行標(biāo)化和賦值:BUA(男:<416 μmol/L=0,416～616 μmol/L=1,>616 μmol/L=2;女:<357 μmol/L=0,357～557 μmol/L=1,>557 μmol/L=2),FIB(2～4 g/L=0,>4～6 g/L=1,>6 g/L=2),RDW(11.5%～14.5%=0,>14.5%～16.5%=1,>16.5%=2)。建立慢阻肺急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸方程:Logit(P)=-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3,Logistic回歸分析顯示,BUA、FIB、RDW升高均是慢阻肺急性加重的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05,P<0.01)。見表2。

表2 BUA、FIB、RDW預(yù)測(cè)慢阻肺急性發(fā)作的Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 BUA、FIB聯(lián)合RDW的最佳臨界值的確定

使用Stata 10.0軟件Predict pre1命令,將原始自變量BUA、FIB、RDW擬合,生成BUA、FIB聯(lián)合RDW因子。運(yùn)用roctab sepsis New,d命令,列出BUA、FIB聯(lián)合RDW取不同值時(shí)對(duì)應(yīng)的敏感度、特異度,當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí),BUA、FIB聯(lián)合RDW對(duì)應(yīng)的數(shù)值為最佳臨界值,即0.101,此時(shí)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為98.25%。繪制BUA、FIB、RDW及聯(lián)合方程預(yù)測(cè)慢阻肺急性發(fā)作的ROC曲線顯示,聯(lián)合方程預(yù)測(cè)慢阻肺急性發(fā)作的AUC為0.939明顯大于BUA(0.795)、FIB(0.798)、RDW(0.701)單獨(dú)預(yù)測(cè)(P<0.05)。見圖1。

BUA為血尿酸,FIB為纖維蛋白原,RDW為紅細(xì)胞分布寬度,ROC為受試者工作特征。

2.4 個(gè)體值預(yù)測(cè)及檢驗(yàn)

對(duì)Logit(P)=-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3回歸方程進(jìn)行變形,得到P=1/[1+e-(-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3)]。隨機(jī)抽取慢阻肺1例,其BUA(X1)=1,FIB(X2)=2,RDW(X3)=1,代入變形后的方程,得到P=0.602,大于最佳臨界值0.101,故在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為98.25%的條件下,該患者會(huì)發(fā)生急性發(fā)作。對(duì)建立慢阻肺急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的Logistic整體回歸方程顯著性進(jìn)行檢驗(yàn)顯示,F=44.305,R2=0.820,提示所建立的回歸方程有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,擬合度良好。

3 討論

慢阻肺可分為穩(wěn)定期、急性加重期,其中急性加重是導(dǎo)致活動(dòng)耐力降低、病情進(jìn)展的重要原因[9]。準(zhǔn)確評(píng)估穩(wěn)定期慢阻肺患者急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn),給予規(guī)范化和個(gè)體化治療是防治急性發(fā)作的前提,故研究預(yù)測(cè)急性發(fā)作的方法是有必要的。

BUA是黃嘌呤氧化還原酶作用于腺嘌呤和鳥嘌呤的代謝產(chǎn)物,有研究顯示,其與多種代謝綜合征、心腦血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[10]。一項(xiàng)前瞻性報(bào)道顯示,BUA是慢阻肺不良病情轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素[11]。亦有研究進(jìn)一步分析了BUA與穩(wěn)定期慢阻肺患者入住重癥監(jiān)護(hù)室和急性加重頻率的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)BUA是其危險(xiǎn)因素[12]。本研究結(jié)果顯示,發(fā)作組BUA高于未發(fā)作組,BUA升高是穩(wěn)定期慢阻肺急性發(fā)作的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。BUA可保護(hù)環(huán)氧化酶等氧化失活,通過結(jié)合羥基自由基,發(fā)揮抗氧化作用,但其具有雙面性,高水平BUA在一定條件下又能加重炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[13]。慢阻肺患者存在不同程度缺氧現(xiàn)象,使三磷腺苷合成量降低,黃嘌呤氧化還原酶活性增加,BUA隨之升高,且其升高越明顯,機(jī)體缺氧越嚴(yán)重[14]。同時(shí)BUA能激活炎性小體,刺激白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-18等因子分泌,參與慢阻肺氣道炎癥進(jìn)展,從而導(dǎo)致病情惡化和急性加重[15]。本研究ROC曲線分析顯示,BUA預(yù)測(cè)穩(wěn)定期慢阻肺急性發(fā)作的AUC為0.795,能為臨床提供一定的預(yù)測(cè)參考信息。

FIB不僅是一種凝血物質(zhì),還是一種急性期炎癥標(biāo)志物[16]。慢阻肺患者存在二氧化碳潴留、缺氧等肺損傷表現(xiàn),從而激活機(jī)體凝血系統(tǒng),使FIB升高[17]。增加外源性FIB,可活化巨噬細(xì)胞,增強(qiáng)Toll樣受體4依賴性膠原合成和趨化因子的產(chǎn)生,誘導(dǎo)慢阻肺病情進(jìn)展[18]。本研究發(fā)現(xiàn),急性發(fā)作患者FIB顯著升高,也是急性加重的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。高水平FIB能通過募集趨化因子、介導(dǎo)細(xì)胞黏附等途徑加重氣道炎癥反應(yīng),還能誘發(fā)肺內(nèi)微血栓形成,加重機(jī)體缺氧;同時(shí)高水平FIB會(huì)打破機(jī)體凝血-炎癥平衡狀態(tài),使二者平衡偏向炎癥反應(yīng),進(jìn)而增加穩(wěn)定期慢阻肺患者急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[19]。本研究分析顯示,FIB單獨(dú)預(yù)測(cè)慢阻肺急性發(fā)作的AUC為0.798,提示其預(yù)測(cè)能力良好,可作為穩(wěn)定期患者急性發(fā)作的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

RDW最初被用于貧血的輔助診斷,近年來隨著臨床認(rèn)識(shí)加深,逐漸發(fā)現(xiàn)RDW在呼吸道感染、慢性炎癥性疾病等診療中具有較高的臨床意義[20]。本研究結(jié)果顯示,發(fā)作組RDW高于未發(fā)作組,RDW升高是慢阻肺急性加重的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。氧化應(yīng)激反應(yīng)可影響紅細(xì)胞半衰期和生存周期,改變紅細(xì)胞膜通透性,干擾紅細(xì)胞生成,造成紅細(xì)胞體積大小不一,使RDW升高[21]。慢阻肺患者氧化應(yīng)激水平升高,影響了紅細(xì)胞生存周期和生成,且急性發(fā)作患者氧化應(yīng)激水平高于穩(wěn)定期患者,故高水平RDW可作為慢阻肺急性發(fā)作的預(yù)測(cè)因子[22-23]。同時(shí),慢阻肺患者存在不同程度氧分壓降低,可刺激促紅細(xì)胞生成素合成,而促紅細(xì)胞生成素具有調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生存周期和成熟的作用,加之長(zhǎng)期慢性缺氧引起骨髓造血代償性增加,外周循環(huán)中紅細(xì)胞異質(zhì)性增強(qiáng),最終導(dǎo)致RDW升高[24]。本研究結(jié)果顯示,RDW預(yù)測(cè)慢阻肺急性發(fā)作的AUC為0.701,呈現(xiàn)出良好預(yù)測(cè)能力,具有一定臨床參考價(jià)值。另外,本研究采用Logistic回歸法對(duì)BUA、FIB、RDW進(jìn)行擬合,得到三者聯(lián)合預(yù)測(cè)慢阻肺急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的回歸方程,進(jìn)一步行ROC曲線分析顯示,聯(lián)合方程預(yù)測(cè)慢阻肺急性發(fā)作的AUC為0.939,顯著大于BUA、FIB、RDW單獨(dú)預(yù)測(cè),呈現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測(cè)性能。且在約登指數(shù)最大時(shí),BUA、FIB聯(lián)合RDW對(duì)應(yīng)的最佳臨界值為0.101,此時(shí)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為98.25%,能滿足臨床初步預(yù)測(cè)的需求,可作為預(yù)測(cè)慢阻肺急性發(fā)作的有效方案。臨床實(shí)際工作中,能通過血液檢測(cè)便捷快速得到BUA、FIB、RDW數(shù)據(jù),代入變形后的方程P=1/[1+e-(-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3)],即能得到慢阻肺急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的概率,實(shí)操性強(qiáng),能為臨床預(yù)防性干預(yù)提供量化的數(shù)據(jù)參考。

綜上所述,BUA、FIB、RDW升高是穩(wěn)定期慢阻肺急性發(fā)作的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素,三者聯(lián)合檢測(cè)或可作為臨床預(yù)測(cè)急性發(fā)作的可靠方案,能為臨床精準(zhǔn)分層管理穩(wěn)定期慢阻肺提供客觀依據(jù)。