張燕利,劉海蓮,莊顏偉

大血管畸形指人體內(nèi)較大血管如主動脈、肺動脈、靜脈和主要分支血管等結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常。大血管畸形可以發(fā)生在胎兒時(shí)期,由于基因突變或胚胎發(fā)育異常導(dǎo)致。大血管畸形嚴(yán)重程度和癥狀與畸形部位和異常類型有關(guān)。心臟大血管畸形可能造成胎兒室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、卵圓孔未閉和主動脈瓣狹窄等表現(xiàn),嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致胎兒心力衰竭、生長受限和發(fā)育遲緩[1]。產(chǎn)前檢查可以讓孕婦和醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒異常并終止妊娠,減輕畸形胎兒對家庭和社會造成的負(fù)擔(dān)。超聲影像學(xué)在產(chǎn)前檢查中具有重要的臨床價(jià)值。超聲影像是利用超聲波在組織中的傳播、反射和接收的特性,通過信號處理和成像技術(shù)將超聲波轉(zhuǎn)換為圖像以呈現(xiàn)人體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和器官狀態(tài),具有非侵入性和無輻射的特點(diǎn)[2]。超聲心動圖可以反映胎兒的心臟結(jié)構(gòu)、功能和血流動態(tài)變化,是目前胎兒心臟異常監(jiān)測中唯一有效的無創(chuàng)檢測方法[3-4]。有研究統(tǒng)計(jì)超聲檢測技術(shù)檢查胎兒畸形情況,檢出率為92.5%,漏診率為7.3%,其中最高檢出率疾病為心血管系統(tǒng)畸形[5]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的逐漸進(jìn)步,超聲影像技術(shù)在心臟大血管排畸方面已經(jīng)取得優(yōu)異的成果,但對于每個家庭來說漏診率依然很高。本研究對漏診和確診孕婦的臨床特征和胎兒影像特征、確診胎兒和正常胎兒的臨床特征進(jìn)行比較分析,以期發(fā)現(xiàn)造成胎兒心臟大血管畸形超聲漏診的原因,為進(jìn)一步降低其漏診率提供臨床支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年5月—2023年5月于本院行產(chǎn)前胎兒心臟篩查的孕婦15 462例,產(chǎn)前超聲確診為胎兒心臟大血管畸形386例,其中359例經(jīng)確診后選擇終止妊娠并進(jìn)行引產(chǎn)手術(shù),對引產(chǎn)胎兒進(jìn)行病理解剖學(xué)檢查,結(jié)果與超聲診斷結(jié)果一致;27例繼續(xù)妊娠,妊娠結(jié)果與超聲診斷結(jié)果一致,未發(fā)生誤診。在超聲診斷未發(fā)現(xiàn)異常的孕婦中58例妊娠結(jié)束后發(fā)現(xiàn)胎兒心臟大血管畸形,漏診率13.06%(58/444)。將胎兒心臟大血管畸形444例按照4∶1進(jìn)行隨機(jī)分配,352例歸入訓(xùn)練集,92例歸入驗(yàn)證集。訓(xùn)練集中孕婦年齡18～42(27.65±2.96)歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(26.37±1.52)kg/m2,通過比較妊娠前后結(jié)果將訓(xùn)練集胎兒分為真陽性組(n=308)和假陰性組(n=44)。另外選取60例完成本研究涉及所有檢查項(xiàng)目的正常胎兒作為對照組,訓(xùn)練集中完成本研究涉及所有檢查項(xiàng)目的真陽性胎兒183例作為觀察組。本研究經(jīng)成都市第二人民醫(yī)院青白江醫(yī)院·成都市青白江區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[2023年審(33)號],患者簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):臨床資料完整;孕婦無溝通障礙;單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn):患有精神類疾病;患有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病;患有惡性腫瘤;合并血液和心血管等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

1.3 超聲診斷方法

超聲檢查時(shí),醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)孕婦保持平臥或側(cè)臥姿勢,采用Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀對孕婦進(jìn)行產(chǎn)前檢查。探頭頻率設(shè)置為2～8 MHz。診斷醫(yī)師均取得中級以上超聲專業(yè)技術(shù)職稱,經(jīng)驗(yàn)豐富。超聲檢查時(shí)首先進(jìn)行常規(guī)掃描確定胎兒基礎(chǔ)生長參數(shù)及各系統(tǒng)生長狀態(tài)。在進(jìn)行胎兒心臟掃描時(shí),采用四腔心頭側(cè)偏轉(zhuǎn)法,保留胎兒心臟篩查標(biāo)準(zhǔn)切面并疊加彩色多普勒超聲合并觀察。典型胎兒大血管畸形超聲檢查結(jié)果見圖1。

1a.二維超聲;1b.四維超聲。

1.4 觀察指標(biāo)

1)一般指標(biāo):收集孕婦年齡、BMI、吸煙史和酗酒史信息。2)收集孕婦流產(chǎn)次數(shù)、孕周數(shù)、胎數(shù)、產(chǎn)前檢查次數(shù)、就診醫(yī)生工作年限、先天性心臟病家族史、Jacobsen綜合征(JBS)家族史、DiGeorge綜合征家族史信息。3)收集孕婦相關(guān)檢查結(jié)果,如心電圖監(jiān)測、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監(jiān)測、心動圖切片類型。4)抽取妊娠15～21周的孕婦入院24 h內(nèi)空腹靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血液中甲胎蛋白(AFP)水平,采用熒光定量PCR檢測孕婦血清微小RNA-19b(miRNA-19b)水平。5)根據(jù)第3屆胎兒心電圖全國學(xué)術(shù)會議制訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分胎兒心電圖結(jié)果異常類型[6]。6)超聲影像學(xué)醫(yī)師依據(jù)孕婦超聲影像圖分析妊娠早期胎兒心臟的血流類型、確定胎兒的血流頻譜參數(shù),計(jì)算靜脈前負(fù)荷指數(shù)(PLI)[PLI=(S-A)/S]、靜脈峰值流速指數(shù)(PVIV)[PVIV=(S-A)/D],其中S為心室收縮期速度、A為心房收縮期峰值速度、D為心室舒張期峰值速度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

真陽性組與假陰性組孕婦年齡、BMI、吸煙史、酗酒史、流產(chǎn)次數(shù)、孕周數(shù)、胎數(shù)、就診超聲醫(yī)生工作年限、先天性心臟病家族史、JBS家族史、DiGeorge 綜合征家族史、AFP水平和miRNA-19b水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。真陽性組與假陰性組產(chǎn)前檢查次數(shù)、心電圖監(jiān)測、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監(jiān)測和心動圖切片類型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表1。觀察組與對照組比較發(fā)現(xiàn),四腔心(4CV)出現(xiàn)Ⅱ型血流、左心室流出道(LVOT)和右心室流出道(RVOT)顯示主動脈和肺動脈“X”形血流、三血管氣管(3VT)顯示“V”形血流、流出道疊加出現(xiàn)“〥”型血流臨床特征在心臟大血管畸形胎兒中出現(xiàn)的概率低于正常胎兒(P<0.01);心臟大血管畸形胎兒的A波最大速度(Tamax)低于正常胎兒(P<0.01),PLI、PVIV高于正常胎兒(P<0.01);心臟大血管畸形胎兒心電圖異常發(fā)生概率較正常胎兒增加(P<0.05,P<0.01),見表2。

表1 胎兒心臟大血管畸形真陽性組與假陰性組臨床資料比較

表2 心臟大血管畸形和正常胎兒臨床特征

2.2 多因素Logistic回歸分析造成胎兒心臟大血管畸形假陰性的影響因素

采用多因素Logistic回歸分析胎兒心臟大血管畸形假陰性影響因素,將結(jié)果假陰性作為因變量(是=1,否=0),產(chǎn)前檢查次數(shù)、心電圖監(jiān)測、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監(jiān)測、心動圖切片類型作為自變量(產(chǎn)前檢查次數(shù)<9=1,≥9次=0;心電圖監(jiān)測未完成=1,完成=0;妊娠早期血流追蹤未完成=1,完成=0;血流頻譜監(jiān)測未完成=1,完成=0;心動圖切片類型非4CV+LVOT+RVOT+三血管(3VV)+3VT=1,4CV+LVOT+RVOT+3VV+3VT=0)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示無心電圖監(jiān)測、無妊娠早期血流追蹤、無血流頻譜監(jiān)測、非4CV+LVOT+RVOT+3VV+3VT心動圖類型為影響胎兒心臟大血管畸形超聲診斷結(jié)果假陰性的危險(xiǎn)因素(P<0.05,P<0.01),見表3。

表3 胎兒心臟大血管畸形假陰性的影響因素多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 臨床指標(biāo)在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的一致性指數(shù)

將訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進(jìn)行逐步回歸分析,根據(jù)信息準(zhǔn)則值(AIC)排序,前4名依次為心動圖切片類型、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監(jiān)測和心電圖監(jiān)測,見圖2a,提示這4項(xiàng)與胎兒心臟大血管畸形超聲漏診緊密相關(guān)。根據(jù)多因素Logistic風(fēng)險(xiǎn)比例模型計(jì)算訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中各指標(biāo)的一致性指數(shù),結(jié)果顯示由心動圖切片類型、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監(jiān)測和心電圖監(jiān)測這4項(xiàng)構(gòu)建的預(yù)測模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中具有最高的一致性指數(shù),分別為0.792和0.789,見圖2b和表4。

表4 胎兒心臟大血管畸形超聲漏診臨床因素在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的一致性指數(shù)

AIC為信息準(zhǔn)則值;2a.臨床因素AIC分布圖;2b.由不同臨床因素構(gòu)建的預(yù)測模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的一致性指數(shù);1為心動圖切片類型,2為妊娠早期血流追蹤,3為血流頻譜監(jiān)測,4為心電圖監(jiān)測,5為心動圖切片類型/妊娠早期血流追蹤,6為心動圖切片類型/妊娠早期血流追蹤/血流頻譜監(jiān)測,7為心動圖切片類型/妊娠早期血流追蹤/血流頻譜監(jiān)測/心電圖監(jiān)測。

2.4 多因素回歸方法構(gòu)建胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性預(yù)測模型

構(gòu)建預(yù)測方程模型P=1-1/(1+e-z),其中P為胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性發(fā)生概率,e為指數(shù)函數(shù),z為自變量。將心動圖切片類型、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監(jiān)測、心電圖監(jiān)測納入預(yù)測模型中得到胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性發(fā)生概率預(yù)測模型:

P=1-1/(1+e3.852-0.656×心動圖切片類型-0.487×妊娠早期血流追蹤-0.284×血流頻譜監(jiān)測-0.252×心電圖監(jiān)測),

根據(jù)此方程計(jì)算胎兒心臟大血管畸形漏診概率,結(jié)果顯示P=0.70時(shí)約登指數(shù)最大為71.65,意味著若胎兒的預(yù)測概率>0.70,則該胎兒在超聲診斷心臟大血管畸形時(shí)易被漏診,臨床提示應(yīng)特別關(guān)注該患者檢查結(jié)果,確保檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性,降低漏診率。該模型預(yù)測準(zhǔn)確度為84.11%,敏感度為85.96%,特異度為85.70%,見表5。

表5 預(yù)測模型在不同概率水平下對胎兒心臟大血管畸形超聲檢查假陰性的預(yù)測結(jié)果

2.5 胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性預(yù)測模型評價(jià)

ROC曲線分析結(jié)果顯示,訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的曲線下面積分別為0.847(95%CI 0.812,0.879,P<0.05)、0.857(95%CI 0.832,0.891,P<0.05),胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性預(yù)測模型區(qū)分度較高,見圖3。采用十字交叉試驗(yàn)驗(yàn)證預(yù)測模型的穩(wěn)定性,結(jié)果顯示訓(xùn)練集和驗(yàn)證集各參數(shù)均十分接近,認(rèn)為胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性預(yù)測模型穩(wěn)定性較高,見表6。采用Nagelkerke R2評估邏輯回歸的擬合優(yōu)度,Nagelkerke R2=0.627,認(rèn)為胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性模型擬合優(yōu)度較高,預(yù)測能力較強(qiáng)。

表6 十字交叉試驗(yàn)驗(yàn)證胎兒心臟大血管畸形超聲診斷假陰性穩(wěn)定性(%)

3a.訓(xùn)練集,3b.驗(yàn)證集。

3 討論

產(chǎn)前檢查是保證未來能夠誕生一個健康胎兒的重要措施。超聲檢查是胎兒排畸的重要工具。產(chǎn)前超聲檢查一般分為4個層次,第1個層次為一般超聲檢查,確認(rèn)胎兒生長發(fā)育是否正常;第2個層次為常規(guī)超聲檢查,檢查胎兒的器官結(jié)構(gòu)并對嚴(yán)重性畸形胎兒進(jìn)行粗篩;第3層次為系統(tǒng)性超聲檢查,反映胎兒各個系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)功能是否存在異常;第4層次為針對性超聲檢查,在第3層次的基礎(chǔ)上,對存疑的系統(tǒng)器官進(jìn)一步檢查確診[7]。胎兒畸形給家庭帶來的情感負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是摧毀性的,有效預(yù)防畸形胎兒的降生是必須攻克的難題。本研究從心臟大血管畸形著手,探究降低漏診率的關(guān)鍵因素,以促進(jìn)臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

超聲影像學(xué)因無創(chuàng)、無輻射被廣泛應(yīng)用于產(chǎn)前檢查中。根據(jù)其提供的圖像類型,產(chǎn)前超聲技術(shù)簡單分為二維超聲、三維超聲、四維超聲和多普勒超聲。二維超聲是最基本的超聲影像技術(shù),用于評估器官的結(jié)構(gòu)和位置;四維超聲是三維超聲技術(shù)的延伸,在三維立體圖像的基礎(chǔ)上增加第四維度時(shí)間,提供動態(tài)立體圖像序列。有研究將二維超聲與四維超聲應(yīng)用于產(chǎn)前胎兒發(fā)育異常篩查中,發(fā)現(xiàn)四維超聲診斷準(zhǔn)確度、敏感度和特異度均高于二維超聲,四維超聲作為超聲影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展的產(chǎn)物,為產(chǎn)前診斷帶來了曙光[8]。但也有研究表明四維超聲是作為二維超聲的補(bǔ)充存在,二維超聲仍然是胎兒異常檢測的金標(biāo)準(zhǔn)[9-10]。本研究將二維與四維超聲技術(shù)同時(shí)應(yīng)用于孕婦產(chǎn)前檢查中,結(jié)合多普勒超聲技術(shù)提供的血流頻譜結(jié)果共同分析胎兒心臟大血管畸形發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。多普勒超聲的頻譜圖像包括血流速度和方向等信息。肺靜脈評估是先天性心臟病排查的要點(diǎn),但其孔徑小、低血流量的特征一直困擾醫(yī)學(xué)界。有研究將多普勒超聲技術(shù)應(yīng)用于產(chǎn)前胎兒先天性心臟病診斷中,結(jié)果無誤診,多普勒超聲技術(shù)的發(fā)展使評估完整的肺靜脈變得可行[11-12]。

胎兒心臟大血管排畸主要關(guān)注心臟結(jié)構(gòu)與功能、大血管位置與連接、血流量、頸動脈和頸靜脈等。不同關(guān)注點(diǎn)需要選擇不同切面進(jìn)行觀察,經(jīng)過十幾年的發(fā)展,標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)科心臟篩查指南已由過去單純的4CV擴(kuò)展為如今包含流出道、3VV、3VT等多項(xiàng)技術(shù)的檢查手段[13-14]。有研究利用3VV合并3VT進(jìn)行超聲掃描,成功檢測到胎兒主動脈肺窗,顯示主動脈與肺動脈夾角增大,無正常導(dǎo)管存在[15]。本研究合并使用4CV、LVOT、RVOT、3VV和3VT切面于胎兒心臟大血管畸形篩查中,結(jié)果顯示5個切面合并診斷的漏診率最低,與BAK等[4]的研究結(jié)果相符,BAK等[4]的研究證實(shí)此5個切面共同用于產(chǎn)前診斷中,具有最高的性價(jià)比。

血流頻譜圖是超聲心動圖檢查的一種方法,可以用于評估心臟血液流動的速度和方向,血流改變時(shí),心房壓力會升高,此時(shí)血流頻譜圖中的參數(shù)如流速、阻力指數(shù)、A波速度和方向都會出現(xiàn)相應(yīng)變化,臨床通常根據(jù)這些信息分析胎兒是否具有心臟瓣膜功能和血管狹窄方面的缺陷[16-17]。本研究借助多普勒超聲技術(shù)將胎兒心臟血流類型、速度和方向等信息以圖像和數(shù)字形式具象表示,結(jié)果顯示對于胎兒心臟大血管畸形篩查而言,關(guān)注頻譜參數(shù)和流出道血流類型可以降低漏診率。與正常胎兒相比,心臟大血管畸形胎兒的Tamax值更低,PLI和PVIV值更高。A波是心房在收縮期間引起的收縮性波浪,用于評估心房在收縮期肌肉收縮力和協(xié)調(diào)性。A代表心房收縮期的峰值速度,與心房收縮力強(qiáng)度有關(guān);D代表心室舒張期的峰值速度,與心室舒張期的充盈壓力差和充盈時(shí)間有關(guān);S代表心室收縮期速度,與心室收縮力度有關(guān);PLI和PVIV為阻力指數(shù)。心臟大血管畸形胎兒可能會出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)及瓣膜功能異常如主動脈狹窄、室間隔損傷等情況,這些情況都會導(dǎo)致血流動力學(xué)改變,造成血流參數(shù)降低,阻力指數(shù)升高。有研究證實(shí)S、D、A異常降低與心臟發(fā)育畸形有關(guān),而且通過評價(jià)Tamax、PLI、PVIV相較于評價(jià)S、D、A確診胎兒心臟發(fā)育畸形準(zhǔn)確度更高[18],本研究結(jié)果與其相符。除此之外,本研究觀察到正常胎兒4CV顯示Ⅱ型血流、LVOT和RVOT主動脈和肺動脈顯示“X”形的血流、3VT顯示“V”形血流、流出道疊加出現(xiàn)“〥”型血流的概率顯著高于畸形胎兒。血流形態(tài)是心臟大血管畸形的一種表現(xiàn)形式,在動脈導(dǎo)管未閉或腹主動脈弓異常情況下,胎兒血流方向和分布均會發(fā)生異常,改變正常血流路徑造成血流模式發(fā)生改變[19]。本研究結(jié)果與XIA等[20]的研究結(jié)果一致,XIA等[20]研究證實(shí)流出道“〥”型血流對胎兒心臟大血管畸形排查的敏感度較高,作為篩查指標(biāo)有較好的預(yù)測價(jià)值。

心電圖是一種記錄心臟電活動的非侵入檢查方法,通過將心臟的電信號轉(zhuǎn)化為可視化的波形圖,可以檢測胎兒心率、評估胎兒心臟功能、識別心室肥大、提供胎兒生理狀態(tài)信息[21]。本研究探究心電圖監(jiān)測在胎兒心臟大血管畸形排查中的重要性,與正常胎兒相比,畸形胎兒更容易出現(xiàn)破裂QRS波(fQRS)振幅增高、胎心不齊、fQRS時(shí)限增寬和胎心過速,而胎心早搏、ST段改變和胎心過緩情況未發(fā)現(xiàn)明顯差異,與尚小軼等[22]得出的部分結(jié)論一致,說明僅靠心電圖監(jiān)測手段確診心臟畸形證據(jù)不充分,需要配合心動圖共同診斷,結(jié)果方可信。正常胎兒雖然也會發(fā)生偶然心電圖異常,但一般持續(xù)時(shí)間較短,后續(xù)復(fù)測可恢復(fù)正常。然而,本研究也具有一定局限性,本研究樣本均來自同一單位,不具備地區(qū)隨機(jī)性,后續(xù)需要納入不同地區(qū)和國家的樣本進(jìn)行深入研究。

綜上所述,無心電圖監(jiān)測、無妊娠早期血流追蹤、無血流頻譜監(jiān)測、非4CV+LVOT+RVOT+3VV+3VT心動圖切片類型為影響胎兒心臟大血管畸形超聲診斷結(jié)果假陰性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;4CV出現(xiàn)Ⅱ型血流、LVOT和RVOT主動脈及肺動脈顯示“X”形血流、3VT顯示“V”形血流、流出道疊加出現(xiàn)“〥”型血流臨床特征在心臟大血管畸形胎兒中出現(xiàn)的概率低于正常胎兒;心臟大血管畸形胎兒的Tamax值低于正常胎兒,PLI、PVIV值高于正常胎兒;心臟大血管畸形胎兒心電圖異常發(fā)生概率較正常胎兒增加。由心動圖切片類型、妊娠早期血流追蹤、血流頻譜監(jiān)測、心電圖監(jiān)測這4項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)測模型具有較高的區(qū)分度、穩(wěn)定性和預(yù)測能力。