劉虹伶,王美佳,晏青霞

(四川大學(xué)華西醫(yī)院上錦醫(yī)院 成都上錦南府醫(yī)院血液內(nèi)科,四川 成都 611730)

多發(fā)性骨髓瘤是以克隆性漿細(xì)胞異常增殖為特點(diǎn)的惡性腫瘤,發(fā)病原因可能與遺傳、化學(xué)物質(zhì)損害等有關(guān)[1-4]。雖然臨床針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤有多種治療方法,但仍無(wú)法治愈疾病,而且實(shí)踐中多數(shù)患者會(huì)因?yàn)榧膊∵M(jìn)展或復(fù)發(fā)而導(dǎo)致治療失敗[5]。此外,多發(fā)性骨髓瘤具有明顯異質(zhì)性,不同患者間疾病進(jìn)展差異較大,選擇合適指標(biāo)評(píng)估病情并指導(dǎo)治療意義重大[6]。β2-微球蛋白(Beta 2-microglobulin,β2-MG)是白細(xì)胞抗原分子中的β輕鏈,在免疫應(yīng)答淋巴細(xì)胞表面識(shí)別環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用,臨床報(bào)道認(rèn)為其用于惡性腫瘤診斷存在較好效能[7]。腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)是臨床生化重要監(jiān)測(cè)指標(biāo),可用于反映患者炎癥、免疫等多種功能[8]。乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase,LDH)是人體糖代謝過(guò)程中催化乳酸轉(zhuǎn)化成丙酮酸的關(guān)鍵酶,可反映人體代謝情況,惡性腫瘤患者由于癌細(xì)胞增殖需要消耗能量,因此體內(nèi)代謝處于活躍狀態(tài),有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)DH水平上升提示存在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究以血清β2-MG、TNF-α、LDH為觀察指標(biāo),探究它們?cè)诙喟l(fā)性骨髓瘤患者疾病進(jìn)展中的水平變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年6月至2022年6月收治的多發(fā)性骨髓瘤患者101例為研究組,其中男性55例,女性46例;平均年齡(63.52±5.21)歲;Durie-Salmon分期中,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為44例、36例和21例。病例納入標(biāo)準(zhǔn):臨床診斷為多發(fā)性骨髓瘤[10];臨床首診;年齡>18歲;臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤、感染性疾病、意識(shí)障礙、全身性炎癥、肝腎功能異常;研究期間病死、樣本丟失。選取同期性別比例、年齡相似的50例非多發(fā)性骨髓瘤患者為對(duì)照組,其中男性31例,女性19例;平均年齡(61.61±7.35)歲。兩組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 生化指標(biāo)檢測(cè):研究組于治療前、化療結(jié)束8周后取樣,對(duì)照組于入組時(shí)取樣。取兩組空腹外周靜脈血,使用貝克曼庫(kù)爾特Allegra X-12系列通用臺(tái)式離心機(jī)(直徑16 cm),以3500 r/min離心10 min,取血清樣本,使用羅氏cobas 8000全自動(dòng)生化免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)血清β2-MG、TNF-α、LDH水平。試劑盒均為羅氏cobas生產(chǎn),批號(hào)分別為73729201、72314501、71180701。

1.2.2 化療及療效評(píng)估:研究組患者均接受化療藥物誘導(dǎo)治療,治療方案選擇參考診治指南,4～5周為1個(gè)療程,至少2個(gè)療程。治療過(guò)程中結(jié)合常規(guī)抗感染、止吐等對(duì)癥治療。參考文獻(xiàn)[11]進(jìn)行療效評(píng)估,分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)以及病情進(jìn)展(PD)。

2 結(jié) 果

2.1 研究組與對(duì)照組患者血清β2-MG、TNF-α、LDH水平比較 見(jiàn)表1。研究組血清β2-MG、TNF-α、LDH水平高于對(duì)照組(均P<0.05)。

表1 研究組與對(duì)照組患者血清β2-MG、TNF-α、LDH水平比較

2.2 多發(fā)性骨髓瘤不同Durie-Salmon分期患者血清β2-MG、TNF-α、LDH水平比較 見(jiàn)表2。Durie-Salmon分期Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-MG、TNF-α、LDH水平高于Ⅰ期和Ⅱ期,Ⅱ期多發(fā)性骨髓瘤患者這些指標(biāo)又高于Ⅰ期(均P<0.05)。

表2 多發(fā)性骨髓瘤不同Durie-Salmon分期患者血清β2-MG、TNF-α、LDH水平比較

2.3 多發(fā)性骨髓瘤患者治療前后血清β2-MG、TNF-α、LDH水平比較 見(jiàn)表3。治療后,多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-MG、TNF-α、LDH水平較治療前明顯下降(均P<0.05)。

表3 多發(fā)性骨髓瘤患者治療前后血清β2-MG、TNF-α、LDH水平比較

2.4 多發(fā)性骨髓瘤治療后不同療效患者血清β2-MG、TNF-α、LDH水平比較 見(jiàn)表4。治療后,CR 7例,VGPR 33例,PR 36例,SD 16例,PD 9例。不同療效患者血清β2-MG、TNF-α、LDH水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表4 多發(fā)性骨髓瘤治療后不同療效患者血清β2-MG、TNF-α、LDH水平比較

2.5 多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-MG、TNF-α、LDH水平與療效相關(guān)性分析 對(duì)療效賦值:CR=1,VGPR=2,PR=3,SD=4,PD=5。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,多發(fā)性骨髓瘤患者血清β2-MG、TNF-α、LDH水平與療效正相關(guān)(r=0.862、0.396、0.885,均P<0.05)。

3 討 論

β2-MG是一種單鏈低分子蛋白質(zhì),在人體中可由淋巴細(xì)胞分泌,承擔(dān)多種生理功能。通常情況下其經(jīng)腎小球重吸收后被降解為氨基酸,其水平升高被認(rèn)為與淋巴細(xì)胞過(guò)度活躍相關(guān)[12-13]。本研究中,研究組β2-MG水平高于對(duì)照組,且Durie-Salmon分期越高的患者β2-MG水平越高,提示β2-MG與多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病相關(guān)。一方面,因?yàn)楫惓{細(xì)胞大量增殖,反映患者免疫功能紊亂,使得大量產(chǎn)生淋巴細(xì)胞提高β2-MG水平;另一方面,活動(dòng)性多發(fā)性骨髓瘤可使多種器官受累,其中腎功能損害較為常見(jiàn),報(bào)道顯示腎臟損害占初診多發(fā)性骨髓瘤患者的20%～50%,未經(jīng)及時(shí)干預(yù)的患者可發(fā)展為腎衰竭[14]。并發(fā)腎損傷的患者因腎小管、腎小球受累,可阻斷β2-MG正常代謝,引起水平上升。此外,HUANG等[15]分析多發(fā)性骨髓瘤患者與健康人基因差異,發(fā)現(xiàn)β2-MG水平與多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率相關(guān)。

TNF-α是臨床反映炎癥水平的常見(jiàn)指標(biāo),主要由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌,可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞發(fā)育、穩(wěn)態(tài)等調(diào)控炎癥反應(yīng)[16-18]。研究[19]顯示TNF-α可通過(guò)促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放、抑制免疫細(xì)胞抗腫瘤活性等機(jī)制參與多種惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展過(guò)程。本研究結(jié)果顯示TNF-α水平在多發(fā)性骨髓瘤患者與健康人間存在差異,且Durie-Salmon分期越高的患者TNF-α水平越高。核因子(NF)-κB信號(hào)通路異常是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病及靶向藥物耐受重要原因,不僅可以通過(guò)調(diào)控內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)促進(jìn)血管生成,而且能通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α等物質(zhì)表達(dá)誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖[20]。TNF-α參與腫瘤進(jìn)展被認(rèn)為與NF-κB信號(hào)通路密切相關(guān),其與受體結(jié)合后形成的復(fù)合體經(jīng)泛素化修飾可介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路活化[21]。此外,TNF-α可參與協(xié)調(diào)造血干細(xì)胞存活和骨髓再生,有研究[22]顯示其可誘導(dǎo)基質(zhì)祖細(xì)胞改變通過(guò)趨化因子受體2信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)白血病干細(xì)胞生長(zhǎng)。

LDH是參與糖酵解反應(yīng)的重要酶類,其水平與人體代謝能力相關(guān),由于癌細(xì)胞增殖需要大量耗能,因此可引起LDH水平上升[23]。本研究中,多發(fā)性骨髓瘤患者較對(duì)照組LDH明顯更高。同時(shí),有研究[24-25]發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞中存在相關(guān)基因可使機(jī)體大量合成LDH。本研究中,不同Durie-Salmon分期患者間LDH差異顯著,除上述分析原因外,考慮病情更嚴(yán)重患者可多個(gè)臟器、組織受累,除腎臟損傷外,還可并發(fā)心肌淀粉樣病變。異常增殖的克隆性免疫球蛋白輕鏈或片段以淀粉樣纖維素形式沉積心肌,導(dǎo)致心功能受損[26]。血清LDH是心肌酶譜中一項(xiàng),當(dāng)患者心肌受損時(shí)可明顯升高。此外,研究[27]顯示LDH升高對(duì)免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性預(yù)后有不良影響,可作為生物標(biāo)志物。

本研究顯示,在多發(fā)性骨髓瘤患者經(jīng)治療后血清β2-MG、TNF-α、LDH水平均下降,不同療效患者的血清β2-MG、TNF-α、LDH水平差異顯著,相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)血清β2-MG、TNF-α、LDH水平與療效相關(guān),三者均為水平越高患者療效越差,提示在治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)追蹤三者變化有助于評(píng)估疾病進(jìn)展。

綜上所述,血清β2-MG、TNF-α、LDH參與多發(fā)性骨髓瘤疾病發(fā)生與發(fā)展過(guò)程,對(duì)三者進(jìn)行定時(shí)檢測(cè)有助于及時(shí)評(píng)估疾病進(jìn)展,為調(diào)整治療策略提供信息。