梁曄 莊潔 房曉華 張積友

肌肉衰減是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)常見并發(fā)癥,可引發(fā)活動(dòng)能力減退、骨質(zhì)疏松、殘疾等不良事件,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。另有研究指出,肌肉衰減與COPD患者死亡率密切相關(guān)[3]。因此,臨床應(yīng)對(duì)COPD合并肌肉衰減給予足夠重視。既往研究指出,機(jī)體炎癥狀態(tài)與骨骼肌消耗密切相關(guān),炎性因子可加速蛋白質(zhì)分解,促進(jìn)骨骼肌消耗,引發(fā)肌肉衰減[4]。NF-κB作為調(diào)節(jié)炎性通路中最重要的轉(zhuǎn)錄因子,在肺組織及骨骼肌細(xì)胞均有表達(dá),其磷酸化激活,可導(dǎo)致炎性因子過度分泌[5]。既往研究顯示茯苓多糖、甘草酸可抑制NF-κB[6-7]。本研究探明茯苓甘草合劑對(duì)患者干預(yù)作用及機(jī)制,為臨床治療COPD合并肌肉衰減提供可能思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)山東青島中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),選取2020年8月至2022年8月我院104例COPD合并肌肉衰減患者,隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組52例。2組性別比、年齡、病程、COPD嚴(yán)重程度、吸煙史、體重指數(shù)(BMI)等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 n=52

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn):①西醫(yī)符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》[8]中COPD診斷標(biāo)準(zhǔn),符合亞洲老年肌肉減少癥工作組肌肉減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];②中醫(yī)符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]中脾胃虛弱型肌少癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),主癥:乏力、肌肉萎縮、步履緩慢,次癥:食欲不振、面白無華、畏寒肢冷、便溏、心悸氣短,舌脈:舌質(zhì)淡,脈細(xì)弱無力。符合任一主癥加兩項(xiàng)以上次癥,結(jié)合舌脈象即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn):均符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);經(jīng)肺功能檢查、影像學(xué)檢查確診為COPD;經(jīng)6 m步速測(cè)定、人體成分分析儀檢測(cè)存在肌肉衰減;認(rèn)知正常;有自主活動(dòng)能力,可配合調(diào)查研究;依從性較好;簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn):合并惡性腫瘤;精神病史;嚴(yán)重肝、腎、心功能不全;對(duì)本研究藥物過敏;合并嚴(yán)重肺部感染、肺大皰等無法完成肺功能檢查;伴有嚴(yán)重傳染性疾病;溝通障礙。

1.3 方法 均給予祛痰、平喘、氧氣支持、戒煙、肺康復(fù)訓(xùn)練等對(duì)癥治療。

1.3.1 對(duì)照組:針對(duì)COPD予以噻托溴銨粉吸入劑(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)吸入治療,1次/吸,1粒/次;針對(duì)肌肉衰減給予營養(yǎng)支持及體育運(yùn)動(dòng):為患者提供腸內(nèi)營養(yǎng)劑,為其補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白、維生素D、抗氧化營養(yǎng)素、氨基酸;根據(jù)患者心肺功能、肌肉衰減度為患者制定針對(duì)性體育運(yùn)動(dòng)計(jì)劃,運(yùn)動(dòng)時(shí)間>40～60 min/次,2～3次/周。

1.3.2 觀察組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上,加用茯苓甘草合劑,組方:茯苓15 g、甘草15 g。溫水煎煮留汁200 mL,1劑/d,2次/d,分早晚2次溫服。2組連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)療效:比較2組中醫(yī)療效,其中顯效:臨床癥狀明顯減輕,中醫(yī)證候積分減少率≥95%;有效:臨床癥狀有所緩解,中醫(yī)證候積分減少率70%～94%;無效:未至上述標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%;總有效率=顯效率+有效率。

1.4.2 中醫(yī)證候積分:比較2組治療前、治療1個(gè)月后、3個(gè)月后中醫(yī)證候積分,包括乏力、肌肉萎縮、步履緩慢等中醫(yī)證候,按嚴(yán)重程度分為正常(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)。

1.4.3 NF-κB mRNA及蛋白表達(dá):于治療前、治療1個(gè)月后、3個(gè)月后采集患者外周靜脈血4 mL,分離外周血單核細(xì)胞,采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測(cè)NF-κB mRNA的表達(dá)水平,采用免疫組織化學(xué)測(cè)定NF-κB蛋白表達(dá)。RNA提取試劑盒、熒光定量PCR試劑盒均由美國Invitrogen公司提供。

1.4.4 NF-κB信號(hào)通路相關(guān)因子:治療前、治療1個(gè)月后、3個(gè)月后采集2組晨起空腹靜脈血3 mL,3 000 r/min離心12 min(離心半徑10 cm),分離血清,以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

1.4.5 營養(yǎng)狀況指標(biāo):治療前、治療1個(gè)月后、3個(gè)月后抽取患者晨起空腹靜脈血3 mL,以全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司,型號(hào):7600-110型)測(cè)定轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)水平。

1.4.6 握力試驗(yàn):治療前、治療3個(gè)月后采用電子握力計(jì)(北京恒瑞鑫達(dá)科技有限公司,型號(hào):LT-100)測(cè)量2組握力,男性握力<26 kg,女性握力<18 kg,即可判定為肌力下降。

1.4.7 起立-行走計(jì)時(shí)測(cè)試(TUGT)、5次坐立試驗(yàn)(FTSST):治療前、治療3個(gè)月后開展TUGT、FTSST。①TUGT:指導(dǎo)患者從椅子上由座位獨(dú)立站起,按平時(shí)步態(tài)行走3 min,轉(zhuǎn)身返回,再坐到椅子上。統(tǒng)計(jì)患者從脊柱離開椅子到再次坐到椅子上所用時(shí)間,共測(cè)試3次,取平均值。②FTSST:指導(dǎo)患者坐于無扶手的椅子上,雙腳著地,背部不倚靠椅背,聽到命令后迅速完成5次起立、坐下動(dòng)作,站立時(shí)膝關(guān)節(jié)需完全伸直,坐下時(shí)需接觸椅面。記錄患者完成5次動(dòng)作的時(shí)間,重復(fù)測(cè)量3次取平均值,每次測(cè)試間隔休息1 min。③數(shù)值越小,表明患者動(dòng)作能力越好。

1.4.8 肌肉減少癥篩查問卷(SARC-F):治療前、治療3個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估,包括上下樓能力、步行能力、坐下站起能力、跌倒史、肌肉力量5方面,每方面2分,共10分,評(píng)分與肌少癥風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。得分≥4分提示存在肌少癥風(fēng)險(xiǎn)。

1.4.9 不良反應(yīng):比較2組惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)療效比較 觀察組中醫(yī)治療總有效率較對(duì)照組高(P<0.05)。見表2。

表2 2組中醫(yī)療效比較 n=52,例(%)

2.2 2組中醫(yī)證候積分比較 組別因素與時(shí)間因素之間交互作用顯著(P<0.05);2組中醫(yī)證候積分時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且觀察組隨著治療時(shí)間延長呈降低趨勢(shì)(P<0.05)。見表3。

表3 2組中醫(yī)證候積分比較 n=52,分,

2.3 2組NF-κB mRNA及蛋白表達(dá)比較 組別因素與時(shí)間因素交互作用顯著(P<0.05);2組NF-κB mRNA及蛋白時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且觀察組隨著治療時(shí)間延長呈降低趨勢(shì)(P<0.05)。見表4。

表4 2組NF-κB mRNA及蛋白表達(dá)比較 n=52,

2.4 2組NF-κB信號(hào)通路相關(guān)因子比較 組別因素與時(shí)間因素之間交互作用顯著(P<0.05);2組IL-8、IL-1、TNF-α?xí)r間效應(yīng)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組IL-8、IL-1、TNF-α隨著治療時(shí)間延長呈降低趨勢(shì),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組NF-κB信號(hào)通路相關(guān)因子比較 n=52,

2.5 2組營養(yǎng)狀況比較 組別因素與時(shí)間因素之間交互作用顯著(P<0.05);2組Tf、ALB、Hb時(shí)間效應(yīng)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組Tf、ALB、Hb隨著治療時(shí)間延長呈升高趨勢(shì)(P<0.05)。見表6。

表6 2組營養(yǎng)狀況指標(biāo)比較 n=52,g/L,

2.6 2組肌肉衰減相關(guān)比較 治療前2組肌肉衰減相關(guān)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后觀察組握力高于對(duì)照組,FTSST、TUGT、SARC-F評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見表7。

表7 2組肌肉衰減相關(guān)指標(biāo)比較 n=52,

2.7 2組不良反應(yīng)比較 治療期間,2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

COPD患者由于慢性缺氧、CO2潴留、營養(yǎng)及能量流失極易發(fā)生肌肉衰減[11-12]。Demirciolu等[13]調(diào)查結(jié)果顯示,50歲以上COPD患者肌肉衰減患病率為37.5%,Perrot等[14]研究結(jié)果顯示,48%COPD患者合并肌肉衰減,可見COPD患者肌肉衰減患病率較高,應(yīng)引起臨床廣泛關(guān)注。

目前臨床對(duì)COPD合并肌肉衰減的藥物治療方法尚處于研究階段,主要以營養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)干預(yù)等非藥物治療手段為主[15]。近年來,中醫(yī)因標(biāo)本兼治、安全性高等優(yōu)點(diǎn)逐漸受到臨床廣泛關(guān)注[16-17],本研究在傳統(tǒng)西藥基礎(chǔ)上,聯(lián)合茯苓甘草合劑,結(jié)果顯示,治療后與對(duì)照組比較,觀察組療效較高,臨床癥狀改善情況較好,提示茯苓甘草合劑聯(lián)合治療COPD合并肌肉衰減效果確切,可有效改善臨床癥狀,分析為:中醫(yī)認(rèn)為COPD病位在肺,久病及脾,脾氣不足則四肢失于濡養(yǎng),因此,治則應(yīng)以調(diào)脾補(bǔ)肺為主。茯苓甘草合劑由茯苓、甘草組成,其中茯苓具利水健脾之功效,甘草可潤肺補(bǔ)脾,止咳祛痰,二者聯(lián)合,共奏調(diào)脾補(bǔ)肺之功效,從而有效緩解臨床癥狀。此外,本研究結(jié)果還顯示,治療3個(gè)月后觀察組握力高于對(duì)照組,FTSST、TUGT、SARC-F評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05),表明茯苓甘草合劑聯(lián)合治療可增強(qiáng)患者肌力,分析為:COPD患者呼吸受限,運(yùn)動(dòng)耐量下降,隨著病程的延長會(huì)導(dǎo)致肌肉受累,日常活動(dòng)量減少,從而引發(fā)廢用性肌萎縮?，F(xiàn)代藥理研究表明,甘草中所含生物堿、黃酮類等成分可祛痰鎮(zhèn)咳,減小氣管阻力,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,抗炎抗病毒[18];茯苓中茯苓多糖等活性成分可增強(qiáng)機(jī)體免疫力[19]。二者聯(lián)用可有效減輕呼吸受限,提升機(jī)體免疫力,增強(qiáng)患者運(yùn)動(dòng)能力,因此,更有利于患者肌力恢復(fù)。

此外,研究顯示,炎癥與肌肉衰減密切相關(guān)[20]。NF-κB在炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要作用,NF-κB激活可促進(jìn)TNF-α等炎性因子釋放,炎性因子水平過高會(huì)導(dǎo)致肌肉組織合成代謝失衡,促進(jìn)蛋白分解代謝,增加肌肉量丟失風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。NF-κB在肺組織及骨骼肌細(xì)胞中均有表達(dá),既往研究指出,COPD患者體內(nèi)NF-κB異常活躍[23]。另有研究指出,老年大鼠術(shù)后骨骼肌細(xì)胞內(nèi)NF-κB處于顯著激活狀態(tài),提示NF-κB在老年大鼠術(shù)后骨骼肌蛋白降解中發(fā)揮重要作用[24]。由此推測(cè)抑制NF-κB及NF-κB信號(hào)通路相關(guān)因子表達(dá)是改善COPD合并肌肉衰減的有效靶點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示,觀察組NF-κB mRNA、NF-κB蛋白及IL-8、IL-1、TNF-α隨著治療時(shí)間延長呈降低趨勢(shì),表明茯苓甘草合劑聯(lián)合治療可通過抑制NF-κB信號(hào)通路減輕機(jī)體炎性反應(yīng),改善臨床癥狀。分析為:現(xiàn)代藥理研究證實(shí),茯苓、甘草均具有抗炎功效[25-28]。Wu等[26]指出茯苓中所含茯苓多糖可抑制肝細(xì)胞中NF-κB途徑的炎性應(yīng)激;范晶等[27]研究結(jié)果顯示,甘草中總黃酮可通過調(diào)控NF-κB蛋白表達(dá),抑制機(jī)體炎性反應(yīng),可見茯苓甘草合劑可有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng),從而進(jìn)一步改善臨床癥狀。此外,本研究還顯示,治療后觀察組Tf、ALB、Hb等營養(yǎng)指標(biāo)得到有效改善,其原因可能在于:丁婷婷等[28]指出炎性反應(yīng)可加劇肌肉蛋白質(zhì)分解代謝,抑制肌肉蛋白質(zhì)合成,導(dǎo)致骨骼肌消耗性營養(yǎng)不良,本研究中所采用茯苓甘草合劑可有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng),因此可有效改善患者營養(yǎng)狀態(tài),營養(yǎng)狀態(tài)的改善則可進(jìn)一步增強(qiáng)患者肌力,改善肌肉衰減癥狀。本研究結(jié)果還顯示,治療后2組均未發(fā)生不良反應(yīng),表明茯苓甘草合劑安全性高。

綜上所述,茯苓甘草合劑輔助西藥治療COPD合并肌肉衰減效果確切,可通過抑制NF-κB信號(hào)通路,減輕炎性反應(yīng),改善患者營養(yǎng)狀態(tài),緩解臨床癥狀,且安全性高。但本研究仍存在些許不足,本研究樣本量較小,且來源單一,結(jié)果可能存在偏倚,臨床還應(yīng)多中心多渠道取樣,做進(jìn)一步研究探討。